醫(yī)院培訓(xùn)課件：《帕金森氏癥》

帕金森氏癥

一、概述1、定義2、流行病學(xué)3、病因病理1、定義帕金森病(Parkinson‘sDisease，PD)是以震顫、肌肉強直和進行性運動徐緩為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病。1817年英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述，稱為震顫麻痹。2、流行病學(xué)發(fā)病率隨年齡增長而增加，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，55歲以上的老年人口中，大約有1%的人患有此病。男多于女。

3、病因病理迄今為止，任何單一因素均不能完滿解釋PD的病因。目前的研究傾向于與年齡老化、遺傳易感性和環(huán)境毒素的接觸等綜合因素共同作用的結(jié)果。即中年以后，對環(huán)境毒素易感的個體，在接觸到毒素后，因其解毒功能障礙，出現(xiàn)亞臨床的黑質(zhì)損害，隨增齡而加重，多巴胺能神經(jīng)元漸進性不斷死亡變性，最終失代償出現(xiàn)PD的臨床癥狀。PD病變部位在中腦；PD病理基礎(chǔ)：腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元脫失，多巴胺(DA)釋放減少，多巴胺受體(DA—R)處于失神經(jīng)元支配的超敏感狀態(tài)，受體密度增加；或由于紋狀體遞質(zhì)功能紊亂。正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。

[18F]-氟多巴是L-dopa的同類化合物，其攝取量可反映突觸前多巴脫羧酶的活性，從而間接反映黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)目和病情的嚴(yán)重度。PET顯示：PD病人的紋狀體區(qū)的[18F]-氟多巴的積聚明顯較正常人低。

二、病因病機特發(fā)性帕金森病:病因迄今未明。某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病伴Parkinson病癥狀，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位變性為主，尚有其他臨床特點，故可稱之為癥狀性Parkinson病，如進行性核上性麻痹(PSP)、紋狀體黑質(zhì)變性(SND)、Shy-Drager綜合征(SDS)及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)等。稱為帕金森綜合征：還有一些疾病或因素可以產(chǎn)生類似PD臨床癥狀，其病因為感染、藥物(多巴胺受體阻滯藥等)、毒物(MPTP、一氧化碳、錳等)、血管性(多發(fā)性腦梗死)及腦外傷等所致，臨床上稱為帕金森綜合征(Parkinson’ssyndrome，Palkinsonism)。發(fā)病機制發(fā)病機制

十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)。(1)年齡老化：PD主要發(fā)生于中老年，40歲前發(fā)病少見，提示老齡與發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)自30歲后黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)逐年減少，DAD1和D2受體密度減低。但老年人患PD畢竟是少數(shù)，說明生理性DA能神經(jīng)元退變不足以引起本病。實際上，只有黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體DA遞質(zhì)減少80%以上，臨床才會出現(xiàn)PD癥狀，老齡只是PD的促發(fā)因素。(2)環(huán)境因素：流行病學(xué)調(diào)查顯示，長期接觸殺蟲劑、除草劑或某些工業(yè)化學(xué)品等可能是PD發(fā)病危險因素。嗜神經(jīng)毒MPTP和某些殺蟲劑、除草劑可能抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復(fù)合物Ⅰ)活性，使ATP生成減少，自由基生成增加，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性死亡。PD黑質(zhì)區(qū)存在明顯脂質(zhì)過氧化，還原型谷胱甘肽顯著降低，提示抗氧化機制障礙及氧化應(yīng)激可能與PD有關(guān)。(3)遺傳因素：約10%的患者有家族史，呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，其余為散發(fā)性PD。雙胞胎一致性研究顯示，某些年輕(＜40歲)患者遺傳因素可能起重要作用。迄今已確定PARK1～10等10個單基因與PD有關(guān)，其中已確認(rèn)三個基因產(chǎn)物與家族性PD有關(guān)：①α-突觸核蛋白為PARK1基因突變，基因定位于4號染色體長臂4q21～23，α-突觸核蛋白可能會增高DA能神經(jīng)細胞對神經(jīng)毒素敏感性；②Parkin為PARK2基因突變，定位于6號染色體長臂6q25.2～27；③泛素蛋白C末端羥化酶-L1為PARK5基因突變，定位于4號染色體短臂4p14。細胞色素P45O2D6基因和某些線粒體DNA突變可能是PD發(fā)病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝臟解毒功能受損，易造成MPTP等毒素對黑質(zhì)紋狀體損害。(4)氧化應(yīng)激和自由基生成：自由基可使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化(LPO)，后者可氧化損傷蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致細胞變性死亡。PD患者由于B型單胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可產(chǎn)生過量OH基，破壞細胞膜。在氧化同時，黑質(zhì)細胞內(nèi)DA氧化產(chǎn)物聚合形成神經(jīng)黑色素，與鐵結(jié)合產(chǎn)生Fenton反應(yīng)可形成OH。正常情況下，細胞內(nèi)有足夠的抗氧化物質(zhì)，如腦內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化產(chǎn)生自由基不會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，保證免遭自由基損傷。PD患者黑質(zhì)部還原型GSH降低和LPO增加，鐵離子(Fe2)濃度增高和鐵蛋白含量降低，使黑質(zhì)成為易受氧化應(yīng)激侵襲的部位。(5)線粒體功能缺陷：近年發(fā)現(xiàn)，線粒體功能缺陷在PD發(fā)病中起重要作用。對PD患者線粒體功能缺陷認(rèn)識源于對MPTP作用機制研究，MPTP通過抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性導(dǎo)致Parkinson病。體外實驗證實MPTP活性成分MPP能造成MES23.5細胞線粒體膜電勢(ΔΨm)下降，氧自由基生成增加。PD患者黑質(zhì)線粒體復(fù)合物Ⅰ活性可降低32%～38%，復(fù)合物α活性降低使黑質(zhì)細胞對自由基損傷敏感性顯著增加。在多系統(tǒng)萎縮及進行性核上性麻痹患者黑質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)復(fù)合物Ⅰ活性改變，表明PD黑質(zhì)復(fù)合物Ⅰ活性降低可能是PD相對特異性改變。PD患者存在線粒體功能缺陷可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，研究提示PD患者存在線粒體DNA突變，復(fù)合物Ⅰ是由細胞核和線粒體兩個基因組編碼翻譯，兩組基因任何片段缺損都可影響復(fù)合物Ⅰ功能。(6)興奮性毒性作用：有作者應(yīng)用微透析及HPLC檢測發(fā)現(xiàn)，由MPTP制備的PD猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)含量明顯增高。若細胞外間隙谷氨酸濃度異常增高，會過度刺激受體，對CNS產(chǎn)生明顯毒性作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)注射微量谷氨酸可導(dǎo)致大片神經(jīng)元壞死，谷氨酸神經(jīng)毒作用是通過受體起作用，NMDA受體介導(dǎo)興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。谷氨酸可通過激活NMDA受體產(chǎn)生一氧化氮(NO)損傷神經(jīng)細胞，并釋放更多興奮性氨基酸，進一步加重神經(jīng)元損傷。(7)鈣的細胞毒作用：人類衰老可伴神經(jīng)細胞內(nèi)游離Ca2濃度增加、Ca2/Mg2-ATP酶活性降低，線粒體儲鈣能力降低等。細胞內(nèi)Ca2濃度變化影響神經(jīng)元多項重要功能，如細胞骨架維持、神經(jīng)遞質(zhì)功能、蛋白質(zhì)合成及Ca2介導(dǎo)酶活性等，鈣結(jié)合蛋白尤其28KD維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，與鈣/鎂-ATP酶激活有關(guān)，具有神經(jīng)保護作用。Icopini和Christakos等報道，PD患者黑質(zhì)、海馬、縫背側(cè)核Calbindin-D28K含量及mRNA表達明顯低于正常人，提示鈣結(jié)合蛋白基因表達降低也可導(dǎo)致細胞毒作用。(8)免疫學(xué)異常：Abramsky(1978)提出PD發(fā)病與免疫異常有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)PD患者細胞免疫功能降低，白細胞介素-1(IL-1)活性降低明顯。McRae-Degueurce等報道PD患者腦脊液(CSF)存在抗DA能神經(jīng)元抗體。細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，PD血漿及CSF抑制大鼠中腦DA能神經(jīng)元功能及生長。將PD患者血IgG立體定向注入大鼠一側(cè)黑質(zhì)，黑質(zhì)酪氨酸羥化酶(TH)及DA能神經(jīng)元明顯減少，提示可能啟動或參與免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)細胞損傷。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)移生長因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能與PD發(fā)病有關(guān)。(9)細胞凋亡：研究表明，PD發(fā)病過程存在細胞凋亡，自由基、神經(jīng)毒素及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等。Agid(1995)檢測PD患者黑質(zhì)DA能神經(jīng)元凋亡形態(tài)學(xué)和生化特征，發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)約5能神經(jīng)元有細胞凋亡特征性病變，存在TNF-α受體(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表達，細胞凋亡可能是DA能神經(jīng)元變性的基本步驟。目前普遍認(rèn)為，PD并非單一因素致病，可能多種因素參與。遺傳因素使患病易感性增加，在環(huán)境因素及年齡老化共同作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致發(fā)病。神經(jīng)生化改變

DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持兩者平衡對基底節(jié)環(huán)路活動起重要調(diào)節(jié)作用。腦內(nèi)DA遞質(zhì)通路主要為黑質(zhì)-紋狀體系，黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元自血流攝入左旋酪氨酸，在細胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa)；再經(jīng)多巴胺脫羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA)；通過黑質(zhì)-紋狀體束，DA作用于殼核、尾狀核突觸后神經(jīng)元，最后被分解成高香草酸(HVA)。三、臨床表現(xiàn)（一）主要癥狀1、靜止性振顫2、肌強直3、運動徐緩1、靜止性振顫是發(fā)病最早期的表現(xiàn)，通常從某一側(cè)上肢遠端開始，以拇指、食指及中指為主，表現(xiàn)為手指”搓丸”樣的運動。然后逐漸擴展到同側(cè)下肢和對側(cè)肢體，晚期可波及下頜、唇、舌和頭部。震顫在病人情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。靜止性：帕金森病震顫的最主要的特征。早期——處于某一特殊體位時候出現(xiàn)，變換姿勢時消失。后期——肢體靜止時出現(xiàn)，變換位置或運動時顫抖減輕或停止。節(jié)律性：震顫的另一個特點是其節(jié)律性，震動的頻率是每秒鐘4-7次。2、肌強直“鉛管樣”感覺：患者促動肌和拮抗肌張力同時增高。活動其關(guān)節(jié)如同來回折一根鉛管一樣?！褒X輪樣”強直：若患肢合并震顫，則有斷續(xù)的停頓感，就象兩個咬合的齒輪轉(zhuǎn)動時的感覺?！懊婢吣槨保好娌考∪膺\動減少，病人很少眨眼睛，雙眼轉(zhuǎn)動也減少，表情呆板，如同戴了副面具。3、運動徐緩在早期，由于上臂肌肉和手指肌的強直，病人的上肢往往不能作精細的動作，如解系鞋帶、扣紐扣等動作變得比以前緩慢許多，或者根本不能順利完成。寫字也逐漸變得困難，筆跡彎曲，越寫越小，這在醫(yī)學(xué)上稱為“小寫癥”。行走時起步困難，一旦開步，身體前傾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及時停步，即“慌張步態(tài)”。二、其它癥狀

1、植物神經(jīng)功能障礙

2、精神和智力障礙（抑郁）

3、感覺異常三、診斷1．根據(jù)PD三大主癥：靜止性震顫、肌強直及運動徐緩。至少要具備其中的兩個，結(jié)合患者“面具臉”，特殊屈曲姿勢，走路時邁小碎步、“慌張步態(tài)”等，一般都能做出正確診斷。2．是否存在不支持診斷原發(fā)性帕金森病的不典型癥狀和體征：如錐體束征，嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙，明顯的癡呆伴有輕度錐體系癥狀。3．腦脊液中高香草酸（多巴胺的代謝產(chǎn)物)減少，對鑒別早期帕金森病和特發(fā)性震顫、藥物性帕金森綜合征有幫助。真正診斷帕金森病需要腦組織的病理診斷，在腦組織的切片中能找到帕金森病的特異性病理指標(biāo)—

路易氏體（Louybody),四、鑒別診斷1、繼發(fā)性震顫麻痹綜合征2、各種原因引起的震顫相鑒別

3.與伴有震顫麻痹癥狀的某些中樞神經(jīng)多系統(tǒng)變性病相鑒別1.與繼發(fā)性震顫麻痹綜合征相鑒別

(1)腦血管性震顫麻痹綜合征：多發(fā)生在腔隙梗死或急性腦卒中之后，有高血壓、動脈硬化表現(xiàn)以及錐體束征、假性球麻痹等，顱腦CT檢查有助診斷。(2)腦炎后震顫麻痹綜合征：病前有腦炎歷史，見于任何年齡，常見動眼危象(發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣)，皮脂溢出，流涎增多。(3)藥源性震顫麻痹綜合征：有服用吩噻嗪類等抗精神病藥或蘿芙木類降壓藥等病史，在不同環(huán)節(jié)干擾了兒茶酚胺的代謝而引起的，停藥后癥狀消失。(4)中毒性震顫麻痹綜合征：主要依據(jù)中毒病診斷，如病前有一氧化碳中毒等病史。2.與各種原因引起的震顫相鑒別

(1)特發(fā)性震顫：震顫雖與本病相似，但無肌強直與運動徐緩癥狀，可有家族遺傳史，病程良性，少數(shù)或可演變成震顫麻痹。(2)老年性震顫：見于老年人，震顫細而快，于隨意運動時出現(xiàn)，無肌強直。(3)癔癥性震顫：病前有精神因素，震顫的形式、幅度及速度多變，注意力集中時加重，并有癔癥的其他表現(xiàn)。(4)腦炎后震顫麻痹綜合征：過去有腦炎病史，常見動眼危象，皮脂溢出及流涎增多。(5)見于腔隙狀態(tài)的血管性震顫麻痹綜合征：是由紋狀體內(nèi)的腔隙中風(fēng)所引起。以步態(tài)障礙為突出，可有癡呆和錐體束征，而震顫、運動徐緩少見，可由MRI或CT掃描得以確診。(6)由顱腦損傷、腫瘤和中毒引起者，可根據(jù)有關(guān)病史及檢查發(fā)現(xiàn)而做出診斷。(7)有基底節(jié)鈣化者須查明引起鈣化的原因?；坠?jié)鈣化者未必都出現(xiàn)震顫麻痹癥狀。(8)酒精中毒、焦慮癥及甲狀腺功能亢進的震顫，根據(jù)病史，不難識別。

3.與伴有震顫麻痹癥狀的某些中樞神經(jīng)多系統(tǒng)變性病相鑒別

如肝豆?fàn)詈俗冃?，原發(fā)性直立性低血壓，小腦腦橋橄欖萎縮癥等。這些疾病除有震顫麻痹癥狀外，還具有各種疾病相應(yīng)的其他神經(jīng)癥狀，如小腦癥狀、錐體束征、眼肌麻痹、不自主動作、直立性低血壓、運動神經(jīng)元病及癡呆等。五、治療1、西藥治療2、中藥治療3、康復(fù)、針灸治療1.藥物治療(1)藥物治療原則：帕金森病應(yīng)強調(diào)綜合性治療，包括藥物、理療、水療、醫(yī)療體育和日常生活調(diào)整和外科手術(shù)等，不應(yīng)強調(diào)單一治療方法。①應(yīng)該依據(jù)病情個體化，選擇抗帕金森病藥物，如靜止性震顫選擇抗膽堿能藥物；少數(shù)動作性震顫選用普萘洛爾(心得安)，此二藥無效可用左旋多巴類。②用藥劑量應(yīng)該以產(chǎn)生滿意療效的最小劑量，必要時根據(jù)病情緩慢增加劑量。③不宜多品種抗帕金森病藥同用，也不宜突然停藥。④應(yīng)用左旋多巴類藥物，Ⅰ～Ⅱ級病人不需要用藥，Ⅲ～Ⅴ級病人才使用左旋多巴類藥。

(2)臨床藥物應(yīng)用：治療帕金森病藥物至今已發(fā)展到第三代。第一代抗膽堿能藥；第二代左旋多巴；第三代是多巴胺受體激動劑和增強劑。①抗膽堿能藥物：苯海索(安坦)2～4mg，3次/d；苯扎托品(苯甲托品)2～4mg，1～2次/d；丙環(huán)定(開馬君)5～10mg，3次/d；比哌立登(安克痙Akineton)2～4mg，3次/d；東莨菪堿(Scopolamine)0.2mg，3次/d。②抗組織胺藥：苯海拉明(Benadryl)25mg，3次/d；異丙嗪(非那根)25mg，3次/d。③多巴胺替代療法：左旋多巴(L-dopa)，宜從小劑量開始，125～250mg，3次/d，通常每3～5天增加250mg，常用劑量3g/d，最大量5～8g/d?？诜笮喟陀休^多副作用，臨床使用應(yīng)注意。④多巴胺能增強劑：應(yīng)用左旋多巴增強劑，與左旋多巴合并治療本病，可以減少左旋多巴劑量，減少副作用，提高療效，常用藥物如下：A.芐絲肼(Benserazide)：2、中藥治療肝腎不足癥狀：肢體震顫或肢體強硬，筋脈拘緊，頭暈耳鳴，腰酸腿軟，口干咽燥，舌體偏瘦，舌暗紅少津，苔薄黃或少苔，脈弦細。治法：滋補肝腎，熄風(fēng)通絡(luò)。

方藥：育陰活絡(luò)湯加減，藥用生熟地、何首烏、白芍、枸杞子、麥冬、玄參、丹參、川芎、鉤藤、珍珠母等。加減：震顫不止者，加羚羊角粉、白蒺藜；肢體拘緊者，加木瓜、葛根、雞血藤、伸筋草。大便秘結(jié)者，加大黃、桃仁、郁李仁；氣虛者，加人參、黃芪、白術(shù)?？蛇x用六味地黃丸，或用知柏地黃丸。氣血兩虛癥狀：肢體拘緊，活動不利，面色無華，精神倦怠，腿軟乏力，心悸，頭暈，自汗，舌胖大，邊有齒痕，舌質(zhì)淡暗，苔薄白，脈細弱。治法：益氣養(yǎng)血，熄風(fēng)通絡(luò)。方藥：八珍湯加減，藥用