腎病科腎性尿崩癥診療規(guī)范2023版

腎性尿崩癥診療規(guī)范2023版腎臟排水包括腎小球?yàn)V過(guò)與腎小管重吸收兩個(gè)步驟。人體每日經(jīng)由腎小球?yàn)V出的液體量約180L，而尿量?jī)H1~2L，幾乎99%的濾液都被腎小管重吸收。如果腎小管對(duì)水的重吸收功能稍有減退，便可產(chǎn)生多尿。所謂尿崩癥(diabetesinsipidus，DI)是指由于腎臟出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、水重吸收減少、排出大量稀釋性尿，出現(xiàn)多飲、多尿、煩渴的一組臨床綜合征。從發(fā)病機(jī)制上，尿崩癥可分為：中樞性和腎性，前者由抗利尿激素(ADH；人體為精氨酸升壓素，AVP)產(chǎn)生不足引起；后者由ADH作用抵抗所致。腎性尿崩癥(nephrogenicdiabetesinsipidus，NDI)，廣義的是指血漿ADH正常甚至增高情況下，腎臟不能濃縮尿液而持續(xù)排出稀釋尿的病理狀態(tài)?；颊叩哪虮戎爻３３掷m(xù)＜1.005或尿滲透壓＜200m0sm/(kg?H20)，給以溶質(zhì)利尿，亦只能達(dá)到與血漿等滲[280~300m0sm/(kg?H20)]的程度。有先天性與后天性?xún)纱箢?lèi)，前者系遺傳性腎小管病，可稱(chēng)為遺傳性或原發(fā)性抗ADH性尿崩癥，亦有稱(chēng)為家族性NDI。后者則由于腎臟或腎外疾病(如鋰中毒、低鉀、高鈣等)的抗ADH作用和/或破壞了腎臟髓質(zhì)間液的高滲狀態(tài)，使尿液濃縮功能受到一定影響，但對(duì)ADH仍有一定反應(yīng)，甚而尿液滲透壓可以高于血漿滲透壓，因此也稱(chēng)為繼發(fā)性或不完全性抗ADH性尿崩癥。一、遺傳性抗ADH性尿崩癥【發(fā)病機(jī)制】目前發(fā)現(xiàn)先天性NDI的致病基因有兩種：一種為精氨酸升壓素2類(lèi)受體(AVPR2)基因，定位于X染色體長(zhǎng)臂28區(qū)(Xq28)，大多數(shù)病例(＞90%)由該基因突變所致，呈X連鎖隱性遺傳，已報(bào)道有數(shù)百種致病性基因變異；另一種為升壓素依賴(lài)性水通道蛋白基因(AQP2基因，為常染色體隱性遺傳，極少數(shù)家族顯示常染色體顯性遺傳)，位于染色體12ql3區(qū)，報(bào)道的基因變異有42種。兩者表現(xiàn)型相似，90%發(fā)生于男性，多為“完全表現(xiàn)型”，病情較重；女性少見(jiàn)，多為“不完全表現(xiàn)型”，病情較輕或無(wú)癥狀，對(duì)外源性抗利尿激素(又稱(chēng)升壓素)可有部分反應(yīng)。先天性NDI主要是遠(yuǎn)端小管和集合管對(duì)升壓素?zé)o反應(yīng)所致?；颊哐h(huán)中升壓素水平正?；蛏?，滲透性刺激可促進(jìn)升壓素釋放，患者的升壓素結(jié)構(gòu)和活性與正常人完全一致。但盡管有足夠內(nèi)源性升壓素或給予外源性升壓素，患者仍不能濃縮尿液。在正常情況下，ADH首先與遠(yuǎn)端小管和集合管上皮細(xì)胞基底側(cè)胞膜上的AVPV2受體結(jié)合，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA途徑使細(xì)胞質(zhì)溶膠內(nèi)的AQP2磷酸化，其與腔膜融合后導(dǎo)致細(xì)胞骨架和腔膜結(jié)構(gòu)改變，從而增加水的通透性。在升壓素作用時(shí)，AQP2的膜內(nèi)顆?？赏ㄟ^(guò)排粒作用和攝粒作用重復(fù)循環(huán)到腔膜，使水易于從腔內(nèi)進(jìn)入胞質(zhì)。在無(wú)升壓素作用時(shí)，含水通道的包被小凹與腔膜分離，進(jìn)入胞質(zhì)，形成小泡，此為AVP對(duì)AQP2的短期調(diào)節(jié)效應(yīng)。超過(guò)24小時(shí)的AVP長(zhǎng)期調(diào)節(jié)效應(yīng)則涉及AQP2的轉(zhuǎn)錄與蛋白合成。先天性NDI是由于AVPV2受體或水通道蛋白缺陷，阻斷了升壓素刺激信號(hào)的產(chǎn)生和效應(yīng)，導(dǎo)致水重吸收障礙。V2受體主要是抗利尿作用，此外還介導(dǎo)其他腎外作用，如可增加凝血因子VM和VonWillebrand因子釋放、血管擴(kuò)張、心動(dòng)過(guò)速、舒張壓下降和面部潮紅?；颊叩氖荏w缺陷可以?xún)H限于腎臟，或擴(kuò)展到腎外，累及全身V2受體。X連鎖的NDI與常染色體NDI可用AVP類(lèi)似物(DDAVP)輸注試驗(yàn)相區(qū)分。前者患者缺乏DDAVP輸注后的腎外凝血、纖溶及血管擴(kuò)張反應(yīng)，而后者的這些反應(yīng)完全與正常人相同。除此以外，這兩類(lèi)患者在臨床表現(xiàn)上并無(wú)明顯差異?！九R床表現(xiàn)】一般在出生后不久或數(shù)日內(nèi)發(fā)病，極少數(shù)遲至10歲才出現(xiàn)癥狀。新生兒階段極易被忽視。臨床表現(xiàn)為多尿、夜尿增加，嚴(yán)重者可達(dá)16~24Vdo尿呈清水樣，患者晝夜尿量相等，每30~60分鐘須排尿和飲水，表現(xiàn)為易怒、常因嚴(yán)重脫水致體重下降、發(fā)熱、嘔吐、大便干結(jié)等而被誤診為消化道疾病或感染。發(fā)熱為間歇性高熱，補(bǔ)水后改善。病兒常有智力低下和體格發(fā)育遲緩，與長(zhǎng)期脫水、高鈉血癥、過(guò)快水化和營(yíng)養(yǎng)不良等有關(guān)。嚴(yán)重者可有精神錯(cuò)亂、抽搐或昏迷。體檢可見(jiàn)皮膚干癟、彈性差、花斑樣，前囪、眼窩凹陷，口干舌燥、淚少，脈搏微弱、低血壓等脫水征。腹部可觸及多個(gè)可動(dòng)性包塊(干結(jié)的糞塊)?；颊邿┛省⒁着⒎磸?fù)不明原因發(fā)熱?！驹\斷與鑒別診斷】根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及家族史等，一般即可確診。尿比重常＜1.005，尿滲透壓＜200mOsm/(kg?H2O)，血鈉＞142mmol/L，而血漿AVP水平正常或輕度升高?；颊哌€可以通過(guò)禁水升壓素試驗(yàn)診斷，但對(duì)于疑診為遺傳性NDI的新生兒或非常小的嬰兒不進(jìn)行禁水試驗(yàn)，而直接進(jìn)行去氨升壓素試驗(yàn)。此外，檢測(cè)未限水時(shí)單次基線(xiàn)和肽素(AVP前體的C-末端糖蛋白部分)水平＞21.4pmol/L可鑒別NDI與其他病因所致尿崩癥，其敏感性和特異性均為100%o對(duì)伴性遺傳的患兒，特別是對(duì)男性患兒可通過(guò)基因分析方法進(jìn)行產(chǎn)前和癥狀前診斷。本病主要與垂體性尿崩癥、精神性多飲多尿癥、糖尿病和繼發(fā)性NDI鑒別。在血漿滲透壓高的情況下，血管升壓素水平無(wú)增加等可助鑒別。精神性多飲多尿癥多見(jiàn)于成人女性，多有精神神經(jīng)功能異常征象，先有煩渴、多飲，后出現(xiàn)多尿，且尿量波動(dòng)大，血鈉正常或偏低，對(duì)升壓素試驗(yàn)有反應(yīng)，對(duì)高滲鹽水反應(yīng)迅速等可助鑒別。糖尿病易與本病鑒別。繼發(fā)性NDI的癥狀較輕，加上原發(fā)病的臨床表現(xiàn)可與本病鑒別?！局委煛繉?duì)于患有遺傳性NDI的嬰兒，治療目的在于最大限度地減輕多尿癥及避免高鈉血癥和容量不足。推薦每2小時(shí)提供1次飲水以避免嚴(yán)重脫水，同時(shí)注意患兒可能產(chǎn)生的胃食管反流的治療。限制溶質(zhì)入量，如低鹽(NaCl0.5-1.Og/d)、低蛋白飲食。對(duì)癥治療，如低血鉀的補(bǔ)鉀治療。利鈉治療，利尿劑如氫氯廛嗪25mg每日1~2次可使尿量減少50%0其機(jī)制可能是通過(guò)影響遠(yuǎn)端腎小管產(chǎn)生負(fù)鈉平衡來(lái)刺激近端小管對(duì)鈉的再吸收，使流經(jīng)髓祥與遠(yuǎn)端腎小管液呈低張性。對(duì)于所有顯著多尿的患者，推薦頻繁排尿和“二次排尿”以防止膀胱擴(kuò)張和膀胱功能障礙。垂體升壓素類(lèi)藥物對(duì)腎性尿崩癥療效有限。促進(jìn)垂體升壓素作用的藥物，如氯磺丙腺可以加強(qiáng)ADH的活性；卡馬西平可刺激ADH釋放。其他輔助藥物，如抗醛固酮藥對(duì)某些醛固酮增高者有部分作用；非笛體抗炎藥(NSAIDs)如卩引嗥美辛對(duì)抗前列腺素的作用，可增加腎臟集合管對(duì)ADH的反應(yīng)。二、繼發(fā)性腎性尿崩癥常見(jiàn)于以下幾種情況：(-)對(duì)ADH失敏1-各種原因的低鉀血癥與高鈣血癥這兩種情況均可干擾ADH激發(fā)cAMP的產(chǎn)生，對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)與腎髓質(zhì)溶質(zhì)亦有影響，故可引起部分或完全性尿濃縮功能障礙。如導(dǎo)致腎鈣化等器質(zhì)性改變，去除病因后可以恢復(fù)。藥物甲氧氟烷、丙氧吩、鋰鹽、地美環(huán)素(又稱(chēng)去甲金霉素)、秋水仙堿、兩性霉素、長(zhǎng)春堿等。(-)腎髓質(zhì)滲透梯度消失而導(dǎo)致濃縮功能障礙多尿程度較輕，可見(jiàn)于慢性腎衰竭、慢性梗阻性腎病解除梗阻后、多囊腎、髓質(zhì)囊性病、腎盂腎炎、腎石或鈣化、腎淀粉樣變、地中海貧血、腎小管酸中毒、Fanconi綜合征、急性腎衰竭多尿期及滲透性利尿。遺傳性胱氨酸貯積癥也可出現(xiàn)尿崩癥的表現(xiàn)。繼發(fā)性NDI多有原發(fā)病史，較易診斷。對(duì)上述