神經(jīng)病學(xué)課件：帕金森病-

帕金森病

(ParkinsonDisease)SummaryofParkinson′sdiseaseHistory

EpidemiologyEtiology

Neuropathology

NeurochemistryClinicalfeaturesDiagnosisTherapy

MonographbyJamesParkinson1817HistoryEpidemiology發(fā)病率全世界：5-24/105

隨年齡增長而增高患病率全世界：57-371/105發(fā)病年齡平均62.4歲30歲前少見;40歲前4-10%

Parkinson'sdiseaseinChina:prevalenceinBeijing,Xian,andShanghai

Lancet2005;365:595-97

Across-sectionalprevalencestudyofParkinson'sdiseaseinChinawasundertakenin1997-98.Weassessed29454residentsaged55yearsfrom79ruraland58urbancommunitiesinBeijing,Xian,andShanghai,whowereselectedthroughstratified,multistage,clustersampling.Withastandardiseddiagnosticprotocol,weidentified277peoplewiththedisease.PrevalenceofParkinson'sdiseaseforthoseaged65yearswas1.7%(95%CI1.5-1.9).Weestimatethat1.7millionpeopleinChinahavethedisease(aged55years).OurfindingssuggestthatprevalenceofParkinson'sdiseaseinChinaissimilartothatindevelopedcountries.

EtiologyofParkinson’sDisease年齡老化（隨年齡的增加黑質(zhì)、紋狀體的DA水平逐漸下降）環(huán)境因素吸毒者1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）MPTP動(dòng)物PD模型長期接觸殺蟲劑、除草劑

遺傳因素

10%有家族史EtiologyofParkinson’sDiseaseDegenerationofthesubstantianigra(withLewybodies?)Parkinson’sdiseasePARK-1

(a-Synuclein)PARK-2(Parkin)mitochondrial

dysfuction?oxidativestress?geneticsusceptibilies

PARK-5(UbiquitinCterminalhydrolaseL1)Toxins?(MPTP,Rotenone)Neuroinflammation?InfectionPARK-4

(3xa-Synuclein)PARK-7(DJ1)Pathology進(jìn)行性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失

出現(xiàn)癥狀時(shí)DA能神經(jīng)元常丟失50%以上路易(Lewy)小體形成病變主要位于黑質(zhì)藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背核等也有累及Pathology胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性蛋白包涵體--Lewy小體a-突觸核蛋白是Lewy小體中重要成分類似改變見于藍(lán)斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕

形成的機(jī)制和病理意義仍不明確路易小體（lewybody)2005年Braak提出的PD病理分期Biochemistry黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80%~99%)該生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比1958年瑞典的Carlsson首先提出腦內(nèi)含有多巴胺（DA)、多巴胺可能是腦內(nèi)的獨(dú)立神經(jīng)遞質(zhì)、參與運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)1960年Hornykliewicz通過尸檢發(fā)現(xiàn)PD病人紋狀體DA嚴(yán)重不足，闡明了PD最關(guān)鍵的神經(jīng)生化機(jī)制，奠定了左旋多巴治療的理論基礎(chǔ)

Carlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中的作用而成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的得主之一BiochemistryBiochemistry1961年Hornykliewicz和Birkmayer給患者試用了小劑量左旋多巴靜脈注射1967年Cotzias報(bào)道大劑量口服效果好1969年開始使用復(fù)方左旋多巴制劑1975年Sinemet、Madopar兩種復(fù)方制劑上市BiochemistryClinicalfeatures多在50歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇癥狀常自一側(cè)上肢開始---波及同側(cè)下肢--對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%~70%)25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時(shí)開始者極少見癥狀包括：運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢步態(tài)異常

初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)運(yùn)動(dòng)癥狀--靜止性震顫(statictremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動(dòng)作，節(jié)律4~6Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失常為首發(fā)癥狀(60%~70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累靜止性震顫.mpg運(yùn)動(dòng)癥狀--靜止性震顫(statictremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫.wmv或意向性震顫.mov運(yùn)動(dòng)癥狀--肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣肌強(qiáng)直.mpg)若伴震顫，檢查者感覺在均勻阻力中有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致運(yùn)動(dòng)癥狀--肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)別錐體束受損肌張力增高:被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣肌強(qiáng)直.mpg)，常伴腱反射亢進(jìn)和病理征運(yùn)動(dòng)癥狀--運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)

因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難面具臉、寫字過小癥.mpg…….運(yùn)動(dòng)癥狀--姿勢步態(tài)異常

站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙上肢聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)癥狀--姿勢步態(tài)異常早期下肢拖曳；行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失之后小步態(tài)；啟動(dòng)困難；轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬;用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自坐位、臥位起立困難；小步前沖(慌張步態(tài).mpg)；凍結(jié)（freezing)非運(yùn)動(dòng)癥狀植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如便秘、唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后睡眠障礙癡呆、抑郁等精神癥狀

ClinicalStage輔助檢查(LabExamination)一般實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、腦脊液常規(guī)檢查）無異常頭部CT、MRI檢查無特征性發(fā)現(xiàn)功能腦顯像PET或SPECT檢查有輔助診斷價(jià)值多巴攝取功能多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT)D2受體少數(shù)家族性患者可能發(fā)現(xiàn)基因突變帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中老年起病，緩慢進(jìn)展性病程四大主征：靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢步態(tài)異常必備運(yùn)動(dòng)遲緩、其余三項(xiàng)至少一項(xiàng)起病癥狀不對(duì)稱，左旋多巴治療通常有效無下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮鑒別診斷（DifferentialDiagnosis）特發(fā)性震顫繼發(fā)性帕金森綜合征

藥物、中毒、腦血管病、腦炎、外傷等病因伴發(fā)帕金森病表現(xiàn)的其他神經(jīng)變性病（帕金森疊加綜合癥）

遺傳性、散發(fā)性

抑郁癥和焦慮癥鑒別診斷---特發(fā)性震顫特征是姿勢性或運(yùn)動(dòng)性震顫發(fā)病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩1/3患者有家族史姿勢性震顫.wmv鑒別診斷---多系統(tǒng)萎縮(MSA)一組原因不明，累及錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)等多部位的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病根據(jù)主要癥狀分為：①M(fèi)SA-P型紋狀體黑質(zhì)變性(SND)：兼有錐體系、小腦、自主神經(jīng)癥狀②MSA-A型Shy-Drager綜合征(SDS)：直立性低血壓，性功能障礙和排尿障礙③MSA-C型橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)：小腦及錐體系癥狀，MRI顯示小腦、腦干萎縮

橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA）MSA-C型鑒別診斷---進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）

軸性肌張力增高早期就有姿勢平衡障礙震顫不明顯核上性眼肌麻痹

垂直凝視不能（尤其是向下視）對(duì)左旋多巴反應(yīng)差MRI可見腦干和中腦萎縮

PSP腦干和中腦萎縮

PSP的垂直凝視不能鑒別診斷---肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。┏Ｈ旧w隱形遺傳病血清銅藍(lán)蛋白合成減少、膽道排銅障礙銅在肝、腦、腎、角膜等處沉積發(fā)病年齡小其他類型的不自主運(yùn)動(dòng)，如舞蹈樣動(dòng)作肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅藍(lán)蛋白降低、尿銅增加肝豆?fàn)詈俗冃訲herapy綜合治療：藥物治療為主目標(biāo)：減輕癥狀、延緩進(jìn)程、盡可能延長癥狀控制的年限，盡量減少藥物的不良反應(yīng)和并發(fā)癥特點(diǎn)：只能改善癥狀，不能完全阻止病情的發(fā)展原則：掌握好用藥時(shí)機(jī)不求全效，細(xì)水長流low和slow治療方案個(gè)體化Therapy藥物治療

抗膽堿能藥物金剛烷胺復(fù)方左旋多巴類多巴胺受體激動(dòng)劑B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI）兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）腦保護(hù)劑？外科治療腦深部刺激術(shù)（DBS）毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）多巴胺的合成和代謝

DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司來吉蘭SODReserpine恩他卡朋AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療：抗膽堿能藥物主要適用于震顫明顯、年齡較輕患者。對(duì)震顫和強(qiáng)直有一定效果，運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：1~2mg，3次/日口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者幻覺、妄想，影響智能青光眼及前列腺肥大患者禁用金剛烷胺機(jī)制：多巴胺能增強(qiáng)劑，加強(qiáng)突觸前合成和釋放DA，減少重?cái)z取。用法：0.1bid2～3月后，藥效常逐漸減弱。副作用：下肢網(wǎng)狀青斑和踝部水腫、精神癥狀多巴胺替代治療

機(jī)制：補(bǔ)充外源性左旋多巴左旋多巴+外周多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物--“金標(biāo)準(zhǔn)”

作用：對(duì)各期病人均有效，對(duì)震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直均有較好的療效。藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧

多巴胺替代治療

劑型：普通劑型：美多芭控釋劑：息寧(Sinemet)彌散型制劑或水劑：美多芭快

多巴胺替代治療

治療原則從小劑量開始，緩慢遞增劑量劑量應(yīng)個(gè)體化飯前1小時(shí)或飯后1小時(shí)半服用副作用：消化道癥狀體位性低血壓、心律失?；糜X、焦慮等精神癥狀劑末現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象和異動(dòng)癥等并發(fā)癥

多巴胺替代治療

L-dopa的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程

5年劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥DA儲(chǔ)存2.01.371.47癥狀波動(dòng)●療效減退或劑末惡化

定義：每次用藥有效作用時(shí)間縮短，癥狀隨血藥濃度發(fā)生波動(dòng)處理：增加每日服藥次數(shù)增加每次服藥劑量改用緩釋劑加用其他輔助藥物●“開-關(guān)”現(xiàn)象

定義：癥狀在突然緩解（開期）與加重（關(guān)期）之間波動(dòng)特點(diǎn)：與服藥時(shí)間、血藥濃度無關(guān)，發(fā)生機(jī)制不詳處理：困難，可試用DA受體激動(dòng)劑、控釋型復(fù)方左旋多巴

異動(dòng)癥(運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥.wmv

dyskinesia)●劑峰異動(dòng)癥：

出現(xiàn)在血藥濃度高峰期與用藥過量或紋狀體DA受體超敏有關(guān)處理：減少復(fù)方L-Dopa單次劑量，晚期可加用DA受體激動(dòng)劑●雙相異動(dòng)癥：

在劑峰和劑末均可出現(xiàn)，機(jī)制不清處理：治療困難，可嘗試增加復(fù)方L-Dopa單次劑量及服藥次數(shù)；加用DA受體激動(dòng)劑●肌張力障礙：

足或小腿痛性痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前處理：睡前服用復(fù)方L-Dopa控釋劑或長效DA受體激動(dòng)劑起床前服用美多巴多巴胺受體