腦源性抑郁障礙的發(fā)病機制及治療

腦源性抑郁障礙的發(fā)病機制及治療

抑郁性神經癥是臨床上常見的精神障礙，屬于神經癥范疇。除了神經癥的共同特征（如疼痛、焦慮、容易受到刺激、逃跑、強迫等），還有由抑郁引起的認知、身體和情緒癥狀。1982年我國流調資料顯示抑郁性神經癥的患病率為3.11‰。抑郁癥是情感性障礙的主要類型,是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征。抑郁癥是危害人類身心健康的常見病、多發(fā)病,是一個全球性的主要精神問題。近幾年來對2型抑郁障礙的病因病理等方面的研究較多,本文就此作一綜述。1抑郁癥患者免疫活性研究許多研究表明,神經—內分泌—免疫系統(tǒng)之間相互聯(lián)系,相互作用,共同調節(jié)和維護體內環(huán)境的穩(wěn)定,自主神經系統(tǒng)和神經內分泌系統(tǒng)把腦與免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來,活化的免疫細胞釋放細胞因子(CK)除了調節(jié)細胞間相互作用外,還和中樞神經系統(tǒng)相互關聯(lián),從而影響精神行為。抑郁癥患者細胞免疫功能低下,即輔助性T細胞處于抑制狀態(tài),而抑制性T細胞處于激活狀態(tài),這種細胞免疫功能低下,使神經—內分泌—免疫之間的協(xié)調性破壞,造成內環(huán)境失衡,從而產生精神癥狀。Maier等認為大腦和免疫系統(tǒng)組成了一個雙向的聯(lián)絡網,其中免疫系統(tǒng)是大腦的一種“彌散感覺器官”。由于存在這種聯(lián)絡網,免疫細胞的激活就可以引起一系列生理、行為、情感和認知的改變。陳品等采用堿性磷酸酶橋聯(lián)酶標(APAAP—ELISA)法對20例抑郁癥患者進行外周血T淋巴細胞亞群測定,并與健康組對照比較,結果表明,抑郁癥患者輔助性T細胞處于抑制狀態(tài),而抑制性T細胞處于激活狀態(tài)。錢瑞琴等也報道抑郁癥患者外周血淋巴細胞增殖反應受抑制,T輔助細胞減少,T抑制細胞增多。進一步證明,其細胞免疫功能低下。近年來,隨著PCR技術、基因克隆技術的開展,免疫技術的提高,有關白細胞介素的研究逐漸增加。白細胞介素是由淋巴細胞產生的一組細胞因子,它在傳遞信息、激活和調節(jié)免疫,在淋巴細胞活化、增殖和分化及在炎癥反應中起重要作用。Muller報道IL-2與記憶障礙和認知損害有關。Barak用放射免疫標記抗體檢測IL-2,用夾心ELISA法檢測sIL-2R,血漿及腦脊液IL-2水平明顯低于對照組,sIL-2R在腦脊液中明顯低于對照組,血漿中高于對照組。錢瑞琴等報道抑郁癥患者外周血T淋巴產生的IL-2活性降低。Maes檢測13例抑郁癥患者血漿sIL-2R,與28例健康對照組比較,抑郁癥sIL-2R明顯高于對照組,這與Nassberger等和Maes等報道抑郁癥病人sIL-2R升高的研究結果一致,sIL-2R升高被認為是HPA軸活性增強,T淋巴細胞活化的結果,提示抑郁癥以免疫障礙為特征,可能與細胞調節(jié)免疫如T細胞免疫有關。范長河等研究結果顯示抑郁癥組血清IL-6水平較正常對照組顯著升高,這與國外多位作者的研究結果一致,提示抑郁癥伴有單核巨噬細胞或淋巴細胞的激活。Calcman研究指出IL-1、IL-2、IL-6以細胞因子特有的方式影響中樞神經系統(tǒng)的活動,IL-2提高丘腦和海馬腎上腺素的利用及多巴胺在前額葉皮質的流通,IL-6導致5-TH的進一步提高,IL-1導致廣泛的中樞單胺的改變。這些細胞因子能夠影響行為。2長期應激與心理健康抑郁障礙是反復心理應激的結果,即心理應激—不同腦區(qū)基因表達障礙—抑郁障礙反應的結果。生理、心理活動是客觀的,都是以物質(即分子)為基礎的。特定的蛋白質分子結構表現(xiàn)特定的心理和生理功能。研究表明,抑郁障礙與促腎上腺皮質釋放激素(CRH)基因表達增強有關,而CRH受體分布在CRH的靶細胞集中在海馬、垂體、藍斑核等處。CRH釋放增加,作用到不同腦區(qū)靶細胞,必引起該腦區(qū)功能變化,這可解釋抑郁障礙的各種心身癥狀的產生。研究發(fā)現(xiàn),長期反復應激在影響上述腦區(qū)功能的同時,也損傷上述腦區(qū),主要損傷海馬區(qū)。心理應激分泌CRH作用到垂體靶細胞引起促腎上腺皮質激素(ACTH)上升,后者再作用到腎上腺皮質引起糖皮質激素(GC)升高。GC也是損傷腦的病因,GC主要靶區(qū)為海馬。海馬既是調節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸的中樞,又是認知、記憶、情緒、動機、注意的中樞。海馬內GC受體是中樞內密度最高的部分。所以,當海馬受到過量的長期的GC攻擊時,細胞內谷氨酸上升而中毒、損傷,從而抑郁癥患者便會產生注意力下降、記憶力下降、認知障礙和缺乏興趣、動機低下諸癥狀。海馬部位的5HT能神經元系統(tǒng)功能與人的精神和情緒有密切關系。藍斑是5HT能神經元最集中的腦核,它與睡眠、情緒、認知相關。CRH作用到藍斑核后,HC對藍斑的攻擊必然造成腦區(qū)遞質的減少,從而造成抑郁癥病人失眠、認知障礙、抑郁心境。3抗抑郁藥和免疫組化關于抑郁的病理學研究,很多學者做了實驗性嘗試,王氏等采用長期不可預見性中等強度應激造成分養(yǎng)大鼠抑郁癥模型,用磁共振成像方法研究抑郁大鼠腦內整體形態(tài)學變化,結果顯示抑郁大鼠大腦縱裂加深、擴大;前腦和下丘腦區(qū)域磁共振1H譜NAA峰降低,提示本抑郁癥模型大鼠有腦萎縮,前腦和下丘腦區(qū)域神經元數(shù)目減少,邊緣系統(tǒng)各腦區(qū)水的流動性增加,這可能是動物抑郁行為的重要病理學基礎。鄭氏等用強迫游泳應激造成絕望行為的模型,觀察大鼠腦內fos蛋白免疫陽性神經元分布,結果表明抑郁癥的發(fā)病可能與腦內犒賞系統(tǒng)的強烈而持續(xù)的興奮引起神經元內Ca2+過載而導致神經元變性有關。隨著PCR技術及基因表達的開展,抑郁與fos基因表達的研究增多,梁建軍等應用c-fos蛋白免疫組織化學定位觀察的方法發(fā)現(xiàn)強迫游泳可使大鼠下丘腦多個核團的c-fos蛋白表達水平明顯升高,而慢性給一些抗抑郁劑明顯縮短強迫游泳大鼠的不動時間,并選擇性地使強迫游泳誘導增加的下丘腦室旁核fos樣免疫陽性神經元數(shù)目明顯減少。Morinobu等發(fā)現(xiàn)不同類型抗抑郁劑慢性給藥或慢性電休克處理(6～9d)對急性束縛應激大鼠額皮質C-fosmRNA表達產生明顯的下調作用,然而急性給藥或急性電休克處理則無明顯影響,這與梁建輝等實驗結果一致。Duncan等的結果也顯示,強迫游泳前急性給丙咪嗪對應激誘導下丘腦室旁核c-fos表達水平下調作用不明顯。提示下丘腦室旁核可能是介導抗抑郁劑抑制大鼠絕望行為的中樞部位之一,fos蛋白可能是不同類型抗抑郁劑共同的受體后信號傳導物質,陸林等通過萬拉法新對強迫游泳大鼠下丘腦和海馬c-fos及c-jun蛋白表達的下調作用,得出更廣泛的結論,即下丘腦室旁核、室上核及海馬齒狀回可能是介導抗抑制藥發(fā)揮受體后作用的傳導物質,許珂等研究結果顯示,抗抑郁藥能誘導大鼠腦c-fos基因表達,且不同抗抑郁藥誘導c-fos基因表達的部位有差異,可能涉及抗抑郁藥的分子作用機制。另外,王立偉等采用PCR技術,發(fā)現(xiàn)5HT睡眠受體基因的267C/T多態(tài)性與抑郁癥之間無顯著性關聯(lián)。江開達等也指出,單相抑郁癥與5-HT2A基因無遺傳關聯(lián),因為可能有一些功能變異與這一多態(tài)性存在著或強或弱的聯(lián)鎖不均衡性,此外,一般也認為非雙相情感性精神障礙與遺傳的關系不如雙相患者明顯?？傊?PCR技術、基因克隆技術等使我們在分子水平上研究抑郁成為可能,并證明抑郁是分子疾病。4抑郁性神經癥發(fā)病前相關因素的研究Leonhard、Price先后報道,情感障礙患者有家庭遺傳傾向,如單卵雙生子同病率達68%。臨床也發(fā)現(xiàn)甲低、腎上腺皮質亢進或減退、垂體前葉功能減退、婦女更年期后常伴發(fā)抑郁。抑郁障礙發(fā)生的心理因素學說很多,一般抑郁性神經癥發(fā)病前多有抑郁性人格基礎。Freud認為是由于喪失性應激的自責、憤怒轉向自我。行為學派認為抑郁是在應激下一種錯誤的學習,習得性無助的結果。認識學派則認為是在對應激錯誤觀念支配下,錯