替米沙坦與氯沙坦口服治療輕中度高血壓的多中心隨機(jī)對照研究

替米沙坦與氯沙坦口服治療輕中度高血壓的多中心隨機(jī)對照研究

氨基乙醇酸酪氨酸（aii）抗劑?；A(chǔ)研究證實(shí),替米沙坦可高效、特異地阻斷血管緊張素II1型受體(AT1),不影響腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統(tǒng)的其他方面,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性或AII受體的其他亞型,而且半衰期長,可每天一次服用。本研究的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)部分以氯沙坦為對照,評價(jià)替米沙坦治療輕中度高血壓的療效和安全性。另外,以開放試驗(yàn)的方法,運(yùn)用24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)評價(jià)替米沙坦每天一次口服的谷/峰比值和降壓療效,以判斷每天一次的給藥方法是否適宜。數(shù)據(jù)和方法1.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)本試驗(yàn)經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),遵照中國藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)進(jìn)行。所有患者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18~75歲;(2)輕中度原發(fā)性高血壓,即95mmHg≤坐位舒張壓(DBP)<110mmHg(1mmHg=0.133kPa),且坐位收縮壓(SBP)<180mmHg(坐位血壓指患者下次服藥前安靜休息5min后于坐位所測的血壓)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠、哺乳期婦女;(2)已知或懷疑繼發(fā)性高血壓;(3)慢性肝病史;(4)肝和(或)腎功能不全;(5)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄,孤立腎,腎移植術(shù)后;(6)充血性心功能不全;(7)不穩(wěn)定性心絞痛,3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死史或行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或心臟外科手術(shù);(8)有臨床意義的心律失常;(9)肥厚梗阻性心肌病或有臨床意義的瓣膜病;(10)視網(wǎng)膜出血、滲出;(11)高鉀血癥(血清鉀>6.0mEq/L);(12)糖尿病血糖控制差,即持續(xù)空腹血糖>200mg/dl(11.12mmol/L);(13)外周神經(jīng)病變或植物神經(jīng)病變;(14)已知藥物或酒精依賴;(15)試驗(yàn)期間服用影響血壓的藥物。2.藥品、制劑與給藥(1)試驗(yàn)藥物:替米沙坦40mg、80mg片劑(商品名:美卡素,勃林格殷格翰制藥有限公司生產(chǎn))。(2)對照藥物:氯沙坦50mg片劑(商品名:科素亞,默沙東公司生產(chǎn))。(3)給藥方法:在每天的同一時(shí)間(8:00-10:00)服用,每天口服一次。指導(dǎo)患者隨訪當(dāng)日早晨不服藥。3.abpm檢查(1)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn):試驗(yàn)包括篩選期、安慰劑導(dǎo)入期和治療期。篩選期為期2周,在此期間患者必須停用原先服用的降壓藥。入選前2周未服用任何降壓藥的患者可直接進(jìn)入安慰劑導(dǎo)入期,此間患者單盲服用安慰劑。2周后符合95mmHg≤坐位DBP<110mmHg,且坐位SBP<180mmHg的患者進(jìn)入雙盲治療期,病人隨機(jī)進(jìn)入替米沙坦40mg每天一次治療組或氯沙坦50mg每天一次治療組。治療4周后坐位DBP≥90mmHg的患者藥量增加,即改為替米沙坦80mg每天一次或氯沙坦100mg每天一次,否則劑量不變。治療期共8周。試驗(yàn)期間病人每2周隨訪1次,每次隨訪在服藥前測量血壓和心率,記錄不良事件和伴隨治療,記錄服藥依從性(80%≤依從性≤120%)。在篩選時(shí)和治療8周后分別進(jìn)行體檢、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查。(2)開放試驗(yàn):試驗(yàn)包括2周篩選期、2周安慰劑導(dǎo)入期和6周治療期。篩選期患者必須停用原先服用的降壓藥。入選前2周未服用任何降壓藥的患者可直接進(jìn)入安慰劑導(dǎo)入期,此間患者單盲服用安慰劑。隨后符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)入治療期。在治療期開始前一天和治療結(jié)束的最后一天分別進(jìn)行ABPM檢查(隨訪均安排于10:00前完成)。ABPM檢測方法:采用無創(chuàng)性自動(dòng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀(SpaceLab90207),程序設(shè)定為白天(6:00~22:00)間隔15min測一次血壓,夜間(22:01~5:59)間隔30min測一次血壓。早晨約8:00左右患者帶好監(jiān)測儀,服藥后立即手動(dòng)開啟監(jiān)測儀開始監(jiān)測。血壓監(jiān)測結(jié)果經(jīng)SpaceLab軟件分析,表示出每一患者每小時(shí)的平均血壓?？偣仓辽儆?4h的記錄,每小時(shí)至少有一次有效記錄,則可認(rèn)為血壓監(jiān)測結(jié)果合格。如不合格,則在3d內(nèi)復(fù)查一次。4.降壓療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn):1)治療8周后,平均坐位DBP下降幅度(以導(dǎo)入期末的平均坐位DBP為基線值);2)治療8周后,平均坐位SBP下降幅度;3)降壓有效率:有效病例為坐位DBP下降≥10mmHg和(或)坐位DBP<90mmHg。(2)開放試驗(yàn):1)替米沙坦40mg每天一次口服降壓的谷/峰比值;2)24h平均DBP和SBP的下降幅度;3)晝平均血壓(6:00~22:00)下降幅度;4)夜平均血壓(22:01~5:59)下降幅度;5)用藥末6h平均血壓下降幅度。5.安全評估包括監(jiān)測和記錄不良事件、嚴(yán)重不良事件、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及定期的生命體征檢查和體檢。6.abpm結(jié)果的統(tǒng)計(jì)及分析(1)隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn):替米沙坦和氯沙坦療效比較的主要參數(shù)為治療后DBP與基線的差值。采用意向治療人群(ITT)分析,分析的數(shù)據(jù)包括隨機(jī)后至少服過一次活性治療藥物,且其血壓基線值及用藥后的坐位血壓有效的所有患者。應(yīng)用協(xié)方差模型分析不同醫(yī)院、治療和基線血壓值對坐位血壓的影響。安全性通過比較兩治療組不良事件的發(fā)生率得出,采用精確概率法檢驗(yàn)(Fisher′sexacttest)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性定義為P<0.05。(2)開放試驗(yàn):所分析的數(shù)據(jù)包括所有兩次ABPM結(jié)果有效的患者。由于目前對于谷/峰比值的計(jì)算尚無統(tǒng)一的規(guī)定,按照文獻(xiàn)報(bào)道及建議,在此我們計(jì)算了降壓療效為有效的患者的谷/峰比值。取所有降壓療效為有效的病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行谷/峰比值計(jì)算(有效病例定義為治療后平均坐位DBP<90mmHg且與治療前相比下降幅度≥10mmHg,同時(shí)治療后平均坐位SBP與治療前相比下降幅度≥20mmHg的患者)。峰值定義為服藥后血壓下降最大的連續(xù)4h的平均值。谷值定義為監(jiān)測末下次服藥前連續(xù)4h血壓下降的平均值。結(jié)果一、隨機(jī)、盲和比較試驗(yàn)1.患者提前終止試驗(yàn)對來自7個(gè)醫(yī)院共330例輕中度高血壓患者采用隨機(jī)化方法進(jìn)行分組,其中164例接受替米沙坦治療,166例接受氯沙坦治療。共有30例患者提前終止試驗(yàn),替米沙坦組16例,氯沙坦組14例。其中8例(2.4%)是因不良事件提前終止治療,替米沙坦組5例,氯沙坦組3例。沒有緊急破盲病例。替米沙坦組有69例(42.1%)患者治療4周后劑量需由40mg增至80mg,氯沙坦組有93例(56.0%)患者治療4周后劑量需由50mg增至100mg。氯沙坦組需要增加劑量的病例數(shù)顯著高于替米沙坦組(χ2=6.425,P=0.011)。2.基礎(chǔ)血壓指標(biāo)替米沙坦組164例患者中,男性121例,女性43例,年齡(50.8±8.2)歲,基礎(chǔ)血壓(148.9±12.8/99.3±3.9)mmHg,心率(76.2±7.2)次/min;氯沙坦組166例患者中,男性122例,女性44例,年齡(50.8±8.0)歲,基礎(chǔ)血壓(150.6±12.4/100.2±3.9)mmHg,心率(76.2±7.9)次/min。兩組的基礎(chǔ)情況相仿,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。另外,兩組患者的血、尿常規(guī)和血生化檢查結(jié)果相似,具有可比性。3.兩組降壓療效比較(1)治療8周末血壓變化:治療8周末,兩組患者坐位DBP、SBP都明顯下降(圖1)。對不同中心的基線坐位DBP情況進(jìn)行協(xié)方差分析校正后,替米沙坦組的平均坐位DBP下降幅度較氯沙坦組更大(10.9mmHgvs9.3mmHg),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(P=0.030)(表1)。治療末兩組患者坐位SBP也有明顯下降,但替米沙坦組平均坐位SBP下降幅度大于氯沙坦組(12.5mmHgvs9.4mmHg),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(t檢驗(yàn),P=0.0457;Wilcoxon雙樣本檢驗(yàn),P=0.037)(表1)。(2)降壓有效率比較:替米沙坦組患者在治療8周末降壓的總有效率(DBP下降≥10mmHg或治療末DBP<90mmHg)為70.1%(115/49),明顯高于氯沙坦組的57.8%(96/70),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(P=0.020)。替米沙坦40mg降壓有效率顯著高于氯沙坦50mg(46.3%vs32.5%,P=0.010),替米沙坦80mg降壓有效率亦顯著高于氯沙坦100mg(79.3%vs65.3%,P=0.008)。4.不良事件及轉(zhuǎn)歸(1)不良事件:共有330例患者進(jìn)入不良事件評價(jià)和統(tǒng)計(jì),76例(23%)患者在治療期間發(fā)生不良事件,替米沙坦組和氯沙坦組各38例,主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、腹瀉,多屬輕度,可在72h內(nèi)緩解。(2)治療8周末兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和心電圖變化無顯著差別。二、試驗(yàn)對象1.患者未完成試驗(yàn)和血壓監(jiān)測結(jié)果來自2個(gè)醫(yī)院共33例患者進(jìn)入2周安慰劑導(dǎo)入期,其中20例患者完成試驗(yàn)成為可評估受試者,男性13例,女性7例,平均年齡(49.5±7.4)歲。未完成試驗(yàn)的主要原因?yàn)?4h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測依從性差和失訪。無因不良事件退出試驗(yàn)者。2.減少摩擦坦和峰躍山谷的比例替米沙坦40mg每天一次口服,收縮壓谷/峰比值為(66.5±23.7)%,舒張壓谷/峰比值為(76.8±24.1)%。3.24替米沙坦治療治療前后24h血壓變化趨勢如圖2所示。根據(jù)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測的結(jié)果,治療前后24h平均SBP下降10.2mmHg,平均DBP下降7.8mmHg(表2)。基線時(shí)晝(6:00~22:00)平均SBP為140.9mmHg,替米沙坦治療后降為132.1mmHg,治療后收縮壓下降8.8mmHg;晝平均DBP治療前為93.4mmHg,治療后降為86.6mmHg,治療后舒張壓下降6.8mmHg。基線時(shí)夜(22:00~6:00)平均SBP為130.4mmHg,替米沙坦治療后降為117.1mmHg,治療后收縮壓下降13.3mmHg;夜平均DBP治療前為83.8mmHg,治療后降為73.8mmHg,治療后舒張壓下降10.0mmHg。基線時(shí)用藥末6h平均SBP為133.9mmHg,替米沙坦治療后降為121.5mmHg,治療后收縮壓下降12.4mmHg;基線時(shí)用藥末6hDBP為87.1mmHg,治療后降為77.9mmHg,治療后舒張壓下降9.2mmHg。替米沙坦的降壓效果Neutel等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)比較了替米沙坦20~160mg治療輕中度高血壓的劑量-效應(yīng)情況,結(jié)果顯示用藥4周后血壓即有顯著下降,每日服用替米沙坦80mg舒張壓下降最明顯,超過80mg則劑量-效應(yīng)關(guān)系呈“坪效應(yīng)”。本試驗(yàn)以同類藥物氯沙坦為對照,觀察替米沙坦治療輕中度高血壓的療效和安全性。結(jié)果顯示替米沙坦40mg或80mg每天一次口服可有效降低血壓,治療后SBP下降(12.5±14.3)mmHg,DBP下降(10.9±7.9)mmHg,起效時(shí)間約為治療4周后。由于本研究采用的指標(biāo)是坐位血壓谷值,即前次服藥后下次服藥前的血壓,反映了替米沙坦血藥濃度低谷時(shí)的降壓效果,由此顯示替米沙坦的降壓效果持續(xù)平穩(wěn)。與氯沙坦相比,替米沙坦的降壓效果更顯著。替米沙坦40mg和80mg的降壓有效率分別高于氯沙坦50mg和100mg(P=0.010和P=0.008),治療中服用高劑量(替米沙坦80mg或氯沙坦100mg)的患者比例,氯沙坦組高于替米沙坦組(P=0.011),而兩組不良事件的發(fā)生率相似,這與國外報(bào)道一致。替米沙坦良好的降壓效果與其藥理特性有關(guān),其脂溶性強(qiáng),阻斷AT1受體的作用比氯沙坦強(qiáng)5倍。理想的降壓藥物應(yīng)該具有每天服藥一次平穩(wěn)控制24h血壓、且副作用少的特點(diǎn)。為此,美國食品與藥物管理局(FDA)在1988年提出了谷/峰比值的概念,計(jì)算谷/峰比值可作為判斷降壓藥用藥劑量和給藥間隔是否適宜的有效方法。適于每天一次服用的降壓藥的谷/峰比值應(yīng)≥50%。通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測評估降壓藥物的谷/峰比值是評價(jià)降壓藥物降壓療效的有效手段之一。降壓藥物的降壓效果是否持久與藥物本身的半衰期相關(guān),替米沙坦的半衰期長達(dá)24h決定了它具有持久的降壓療效。國外研究報(bào)道,替米沙坦80mg每天一次口服,SBP的谷/峰比值達(dá)92%,DBP的谷/峰比值達(dá)100%。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,替米沙坦40mg每天一次口服,收縮壓和舒張壓的谷/峰比值分別為6.65%和76.8%,均大于50%,這反映了替米沙坦適于每天一次服用,可在整個(gè)給藥間隔保持穩(wěn)定的降壓療效。眾所周知,清晨血壓上升與此時(shí)急性心腦血管事件發(fā)生率高相關(guān)。有研究顯示替米沙坦每天一次服用,用藥末期清晨的降壓效果優(yōu)于氨氯地平。本試驗(yàn)根據(jù)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測的結(jié)果顯示,