下丘腦功能改變與代謝綜合征

下丘腦功能改變與代謝綜合征

代謝綜合征是由身體代謝障礙引起的一系列癥狀的綜合癥狀，如腹部肥胖、異常血脂、葡萄糖糖耐量降低和高血壓。高能量飲食（高脂肪）、營養(yǎng)不良和不良生活方式是代謝綜合征的主要原因。代謝綜合征可明顯提高2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)和心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險,并增加冠心病患者的死亡率。預(yù)防和控制代謝綜合征發(fā)生發(fā)展,已經(jīng)成為全世界公共衛(wèi)生事業(yè)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。對代謝綜合征病理生理機(jī)制的研究早前主要集中于外周組織,但近年對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),下丘腦作為內(nèi)臟功能和神經(jīng)內(nèi)分泌的整合中樞,其神經(jīng)元活動和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變與肥胖、能量失衡、自主神經(jīng)功能紊亂、高血糖、胰島素抵抗,以及高血壓等癥狀的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),提示下丘腦功能的改變在代謝綜合征和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用,引起了研究者的極大興趣。一、不同食物對嚴(yán)格血肉過血大鼠臟器和正常能量平衡的調(diào)控下丘腦內(nèi)負(fù)責(zé)監(jiān)測和調(diào)節(jié)能量平衡的主要神經(jīng)元位于下丘腦MBH的弓狀核(ARC),包括AgRP神經(jīng)元和POMC神經(jīng)元,它們與下丘腦室旁核(PVN)和外側(cè)下丘腦(LH)的神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系,共同組成下丘腦內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)體攝食與能量平衡的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)(圖1)。AgRP神經(jīng)元合成釋放神經(jīng)肽Y(NPY)和Agouti相關(guān)蛋白(AgRP)抑制PVN神經(jīng)元釋放促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRH),同時刺激LH神經(jīng)元釋放增食欲素(Orexin)和黑色素聚集激素(MCH),具有促進(jìn)攝食、減少能量消耗、增加體重的調(diào)節(jié)效應(yīng);而POMC神經(jīng)元合成釋放可卡因-安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)和阿片-促黑皮素原(POMC)α-MSH,其效應(yīng)與NPY和AgRP相反,能促進(jìn)PVN神經(jīng)元合成TRH和CRH,抑制LH神經(jīng)元釋放Orexin和MCH,從而減少攝食,促進(jìn)能量消耗。在生理?xiàng)l件下,機(jī)體攝食量、脂肪儲備和能量代謝的改變可引起血中瘦素(leptin)、胰島素、葡萄糖,以及胃腸激素(如CCK、GIP等)水平出現(xiàn)相應(yīng)變化,而位于下丘腦的AgRP神經(jīng)元和POMC神經(jīng)元具備高表達(dá)的特異性受體,能對此類外周信號做出敏感應(yīng)答,進(jìn)而通過下丘腦內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)臟神經(jīng)傳出纖維對肝臟、胃腸和胰島活動,以及外周組織物質(zhì)代謝進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié),最終通過改變攝食行為、調(diào)節(jié)能量代謝和脂肪儲備維持機(jī)體能量平衡。在上述調(diào)節(jié)機(jī)制中,來源于外周脂肪組織、反映脂肪儲備水平的瘦素和胰島素可以經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液,分別作用于下丘腦ARC兩種神經(jīng)元上的瘦素受體(ObR)和胰島素受體(IR),并在胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)水平進(jìn)行相互作用(主要表現(xiàn)為胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對瘦素受體效應(yīng)的促進(jìn)作用),能夠抑制AgRP神經(jīng)元釋放促食欲因子NPY和AgRP,同時促進(jìn)POMC神經(jīng)元釋放抑制食欲因子CART和POMC,最終減少攝食、促進(jìn)能量消耗,保持脂肪儲備正常,是維持能量平衡阻止異常肥胖的重要外周信號。近期研究表明,代謝綜合征伴隨血瘦素和血胰島素水平升高,而下丘腦神經(jīng)元對瘦素和胰島素的功能反應(yīng)性降低,導(dǎo)致正常能量平衡負(fù)反饋調(diào)節(jié)失效而出現(xiàn)能量失衡,繼而引發(fā)和促進(jìn)機(jī)體代謝紊亂,是肥胖癥和相關(guān)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要病因。對正常大鼠的急性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,由側(cè)腦室分別注入瘦素和胰島素可引起大鼠攝食量最高減少60%和50%,而在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠進(jìn)行同樣實(shí)驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn),中樞注入瘦素或胰島素引起攝食量減少的效應(yīng)至少被削弱50%,說明飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠下丘腦對瘦素和胰島素敏感性降低。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,營養(yǎng)過剩和高脂喂養(yǎng)可以在小鼠肥胖癥出現(xiàn)之前引起下丘腦對胰島素/瘦素敏感性降低,進(jìn)一步提示下丘腦對胰島素/瘦素敏感性降低在飲食性肥胖癥發(fā)生發(fā)展中的重要作用。在不同嚙齒類動物所進(jìn)行的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示,下丘腦內(nèi)神經(jīng)元瘦素/胰島素受體信號調(diào)控缺失造成功能下調(diào),導(dǎo)致能量失衡和代謝紊亂,足以誘發(fā)或促進(jìn)肥胖癥與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。在高脂喂養(yǎng)的小鼠下丘腦ARC神經(jīng)元胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被抑制,引起瘦素受體下游效應(yīng)減弱,導(dǎo)致神經(jīng)元對瘦素敏感性降低;基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)SOCS3和PTP1B是下丘腦神經(jīng)元內(nèi)抑制瘦素/胰島素受體效應(yīng)的兩個主要基因,而在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠發(fā)現(xiàn),由于下丘腦內(nèi)SOCS3表達(dá)增加而導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)元出現(xiàn)瘦素/胰島素抵抗。以上結(jié)果表明,胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制受到抑制可能是下丘腦ARC神經(jīng)元對瘦素/胰島素敏感性降低的主要機(jī)制,目前已確認(rèn)的瘦素/胰島素在下丘腦ARC神經(jīng)元的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路至少包括PI-3K、FoxO1和mTOR。另有實(shí)驗(yàn)顯示,肥胖大鼠血腦屏障對瘦素/胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)減少導(dǎo)致腦脊液中瘦素/胰島素含量降低,說明血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降也可能造成下丘腦ARC神經(jīng)元瘦素/胰島素功能反應(yīng)下調(diào)。此外,研究發(fā)現(xiàn)下丘腦ARC神經(jīng)元對胰島素受體表達(dá)缺損的小鼠不僅表現(xiàn)為飲食敏感性的肥胖、血瘦素和血胰島素水平升高以及高甘油三脂血癥,還表現(xiàn)為外周組織胰島素抵抗,進(jìn)一步說明下丘腦神經(jīng)元出現(xiàn)瘦素/胰島素抵抗在代謝綜合征系列癥狀的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。二、hpa軸功能參與代謝綜合征的機(jī)制PVN是下丘腦ARC以外另一參與攝食、能量平衡、糖和脂肪代謝,以及自主神經(jīng)功能活動調(diào)節(jié)的重要核團(tuán)。CRH神經(jīng)元是PVN的主要神經(jīng)元,也是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)活動的最上級神經(jīng)元。研究表明,下丘腦PVN神經(jīng)元功能改變引起HPA軸活動紊亂與代謝綜合征腹型肥胖、胰島素抵抗,以及相關(guān)的心血管疾病。如前所述,CRH參與下丘腦內(nèi)攝食和能量平衡調(diào)節(jié)機(jī)制,具有抑制食欲的效應(yīng);CRH神經(jīng)元的分泌活動既接受ARC來源神經(jīng)信號的影響,同時也直接接受瘦素、GLP-1和組胺的調(diào)控。在大鼠側(cè)腦室注入CRH能抑制攝食行為,可能與CRH抑制NPY的神經(jīng)信號通路有關(guān),CRH還可能是瘦素抑制食欲效應(yīng)的重要介質(zhì)。腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素可在中樞水平通過抑制CRH分泌、誘導(dǎo)下丘腦胰島素抵抗和刺激NPY釋放,促進(jìn)能量攝取,減少能量消耗,促進(jìn)肥胖癥發(fā)生。在fa/faZucker肥胖大鼠實(shí)驗(yàn)中,也發(fā)現(xiàn)下丘腦CRHmRNA表達(dá)水平下降。根據(jù)上述觀察結(jié)果推測,與HPA軸功能紊亂相關(guān)的CRH分泌異?？稍谥袠兴礁蓴_下丘腦的攝食和能量平衡調(diào)節(jié)機(jī)制,可能參與代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展,但目前有關(guān)這方面的研究報道較少。更多的臨床調(diào)查研究和動物實(shí)驗(yàn)表明,代謝綜合征和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與HPA軸活動增強(qiáng)引起的糖皮質(zhì)激素水平異常升高有關(guān)。目前認(rèn)為,高脂飲食、營養(yǎng)過剩、吸煙和不良生活方式等可誘發(fā)機(jī)體慢性應(yīng)激,表現(xiàn)為下丘腦室旁核CRH神經(jīng)元分泌持續(xù)增加,HPA軸出現(xiàn)慢性功能亢進(jìn),促使腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素增加。而血中糖皮質(zhì)激素水平長期增高可導(dǎo)致肝臟、脂肪和肌肉等外周靶組織功能異常,引發(fā)高血糖、高胰島素血癥、腹型肥胖和代謝紊亂,持續(xù)的血中游離脂肪酸水平升高還是導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能受損進(jìn)而形成2型糖尿病的重要因素之一。此外,HPA軸功能亢進(jìn)還與中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng)相互關(guān)聯(lián),后者可能是代謝綜合征相關(guān)的高血壓、心率增快等心血管疾病發(fā)生的中樞機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明,中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活所引起的自主神經(jīng)功能紊亂及內(nèi)分泌失調(diào),也是代謝綜合征腹型肥胖和2型糖尿病的發(fā)病因素。另外,長期慢性應(yīng)激致使HPA軸調(diào)節(jié)功能趨向耗竭,皮質(zhì)激素水平不再表現(xiàn)升高,而其它內(nèi)分泌軸功能被抑制,性腺激素、生長激素和甲狀腺激素水平低下,這些因素可共同加劇代謝綜合征的發(fā)展。由此可見,HPA軸功能紊亂可誘發(fā)不同水平多種神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制改變,可能是參與代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制。近年在嚙齒類動物肥胖癥、2型糖尿病和高血壓模型開展的研究結(jié)果顯示,在下丘腦水平上,與HPA軸活動增強(qiáng)有直接聯(lián)系的功能變化主要表現(xiàn)為下丘腦PVN神經(jīng)元活動增強(qiáng)(主要證據(jù)包括PVN神經(jīng)元fos染色增強(qiáng),神經(jīng)遞質(zhì)CRH、AVP和OT表達(dá)增多以及室旁核內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞大量激活)和下丘腦糖皮質(zhì)激素受體下調(diào),前者直接促進(jìn)CRH分泌,激活HPA軸,后者破壞糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋調(diào)節(jié),維持HPA軸活動持續(xù)增強(qiáng)。綜上所述,以涉及ARC和PVN神經(jīng)元為主的下丘腦功能改變引起能量失衡與HPA軸功能紊亂,共同導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌異常、自主神經(jīng)功能失調(diào)和物質(zhì)代謝紊亂,是參與代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的重要中樞病理機(jī)制。三、代謝綜合征與腦功能變化的機(jī)制(一)pics局部表達(dá)的影響臨床調(diào)查和動物實(shí)驗(yàn)表明,代謝綜合征具有慢性炎癥特征,即血中TNF-α、IL-6、IL-1β、抵抗素和C反應(yīng)蛋白等炎性細(xì)胞因子(pro-inflammatorycytokines,PICs)含量慢性增加,其中大部分來源于浸潤在異常脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞。PICs在外周組織導(dǎo)致胰島素抵抗已經(jīng)得到證實(shí):PICs通過激活靶細(xì)胞(包括肝臟細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等)的胞內(nèi)炎性反應(yīng)信號通路降低胰島素受體反應(yīng),是肥胖癥向2型糖尿病發(fā)展的主要病理機(jī)制。近期研究發(fā)現(xiàn),飲食性肥胖癥大鼠和小鼠下丘腦內(nèi)也出現(xiàn)與外周組織類似的炎性反應(yīng),提示下丘腦功能改變可能與中樞PICs局部表達(dá)增加有關(guān)。DeSouza等報道高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠下丘腦局部炎性細(xì)胞因子表達(dá)增多,原位雜交、免疫組化和定量PCR實(shí)驗(yàn)顯示下丘腦ARC和LH的TNF-α、IL-1β、IL-6含量及mRNA水平顯著增高,下丘腦神經(jīng)元出現(xiàn)瘦素/胰島素抵抗可能與下丘腦局部PICs表達(dá)增多有關(guān)。藥理學(xué)和基因干預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明,PICs可通過激活胞內(nèi)炎性反應(yīng)信號通路促進(jìn)IR和IRS2磷酸化,下調(diào)下丘腦神經(jīng)元胰島素/瘦素受體效應(yīng),導(dǎo)致下丘腦ARC神經(jīng)元對胰島素/瘦素敏感性降低、能量平衡調(diào)節(jié)功能異常。本課題組Kang等(2009)分別在慢性高血壓和高脂喂養(yǎng)聯(lián)合低劑量STZ注射誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),伴隨血中PICs水平升高,下丘腦室旁核局部PICs表達(dá)也相應(yīng)增加,PVN神經(jīng)元活動增強(qiáng),提示代謝綜合征HPA功能亢進(jìn)可能也與PICs對下丘腦室旁核神經(jīng)元的激活作用有關(guān),具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。由于PICs分子較大一般不易穿過血腦屏障,室旁核PICs增多的機(jī)制可能與長期高血脂、高血糖和氧化應(yīng)激等因素引起PVN小膠質(zhì)細(xì)胞大量激活有關(guān),也可能由炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的COX-2在下丘腦微血管表達(dá)增強(qiáng)引起。新近研究表明,下丘腦TLR4受體激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是高脂飲食引起下丘腦局部PICs表達(dá)增多的主要機(jī)制。TLR4受體在下丘腦主要分布于小膠質(zhì)細(xì)胞的胞膜上,持續(xù)高脂飲食導(dǎo)致下丘腦飽和脂肪酸(SFA)堆積,SFA通過TLR4受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可直接激發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng),TLR4受體同時還在細(xì)胞內(nèi)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,從另一途徑促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。PICs局部表達(dá)增多還可誘導(dǎo)下丘腦糖皮質(zhì)激素受體功能改變。在2型糖尿病動物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí),PICs及其相關(guān)信號通路能夠損害下丘腦神經(jīng)元糖皮質(zhì)激素受體效應(yīng),導(dǎo)致下丘腦對糖皮質(zhì)激素升高失去敏感,造成HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能受損,CRH神經(jīng)元和中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性過度,最終引起HPA軸活動長期增強(qiáng)。(二)pics基因表達(dá)增加IKK/NF-κB是細(xì)胞免疫應(yīng)答及相關(guān)功能的核心調(diào)節(jié)因子和關(guān)鍵信號通路。靜息狀態(tài)下,NF-κB在胞漿中與抑制蛋白IκB結(jié)合形成失活態(tài)的復(fù)合物,各種刺激因素通過S177和S181磷酸化激活I(lǐng)κB激酶IKK,繼而引起底物IκB磷酸化和降解,NF-κB激活后從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)至細(xì)胞核,與復(fù)合酶形成絡(luò)合物作用于靶基因,從而激活基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB調(diào)控轉(zhuǎn)錄的主要產(chǎn)物之一是PICs,IKK/NF-κB反過來又可被PICs所激活,對外周組織的研究表明IKK/NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)控參與PICs介導(dǎo)的胰島素抵抗機(jī)制,推測IKK/NF-κB激活與代謝綜合征下丘腦局部PICs表達(dá)增多以及下丘腦神經(jīng)元功能異常之間存在密切聯(lián)系。如前所述,小膠質(zhì)細(xì)胞TLR4受體可能介導(dǎo)高脂喂養(yǎng)引起的下丘腦局部PICs增多,而IKK/NF-κB是調(diào)控PICs基因表達(dá)增加的主要信號通路(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還可由JNK調(diào)控PICs轉(zhuǎn)錄),說明IKK/NF-κB激活是下丘腦局部PICs表達(dá)增多的一個重要環(huán)節(jié)。高脂飲食引起大鼠下丘腦局部PICs表達(dá)增多伴隨IKKβ/NF-κB激活增加,中樞注射IKK抑制劑PS-1145部分逆轉(zhuǎn)高脂喂養(yǎng)出現(xiàn)的下丘腦胰島素抵抗,減少大鼠攝食量,阻止肥胖癥發(fā)展。在標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)的大鼠中樞注射棕櫚酸鹽引起下丘腦飽和脂肪酸合成增加可導(dǎo)致下丘腦IKKβ激活,IκBα減少,并抑制胰島素在下丘腦神經(jīng)元胞內(nèi)IRS-PI3K信號通路的激活,降低神經(jīng)元對胰島素敏感性。飲食誘導(dǎo)的營養(yǎng)過剩也可導(dǎo)致小鼠下丘腦AgRP神經(jīng)元IKKβ/NF-κB激活,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能介導(dǎo)這一過程,并且與IKKβ/NF-κB激活相互促進(jìn)。SOCS3是下丘腦神經(jīng)元胰島素/瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要抑制蛋白,SOCS3表達(dá)增加減少瘦素引起的JAK2磷酸化和胰島素引起的IR、IRS、Akt磷酸化,從而抑制胰島素/瘦素下游效應(yīng)