下丘腦中的兩種新神經(jīng)肽_第1頁
下丘腦中的兩種新神經(jīng)肽_第2頁
下丘腦中的兩種新神經(jīng)肽_第3頁
全文預(yù)覽已結(jié)束

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡介

下丘腦中的兩種新神經(jīng)肽

1998年初,masashnagisaw領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)組在尋找與孤兒g蛋白結(jié)合的細(xì)胞表面受體(pgrcs)相關(guān)的結(jié)合點(diǎn)時(shí),在大鼠腦組織提取物中發(fā)現(xiàn)了兩種神經(jīng)耦合,激活了gdprcs,并與已知的gh沒有什么相似之處。這種多肽能刺激動(dòng)物攝食,故命名Orexin,它來自希臘文Orexia,意為“食欲”。中文暫譯為增食欲素。Orexin又稱Hypocretin,是1998年發(fā)現(xiàn)的具有重要作用的神經(jīng)肽,中文有增食欲素、胖素、阿立新素等不同譯名。由于高科技方法的應(yīng)用,Orexin(Hypocretin)研究進(jìn)展迅速。本文對(duì)近期研究進(jìn)展情況進(jìn)行了綜述。1食物素結(jié)構(gòu)1.1gln3-gln3前激素轉(zhuǎn)化酶OrexinA和OrexinB都來自同一前體———前Orexin原。人的前Orexin原是具有131個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì),起始33個(gè)氨基酸殘基為信號(hào)肽,Ala33-Gln34為最可能的信號(hào)肽分裂位點(diǎn),成熟的OrexinA緊隨信號(hào)肽序列,以Gln34為起始,通過轉(zhuǎn)氨基作用,N-端環(huán)化成焦谷氨酸殘基。最后一個(gè)氨基酸殘基是Gly67。是一對(duì)堿性氨基酸殘基Lys68-Arg69組成前激素轉(zhuǎn)化酶的識(shí)別位點(diǎn)。Arg69-Met96為OrexinB,其后是Gly-Arg-Arg。人和大鼠的前Orexin原有83%完全一致,而小鼠和大鼠則有95%完全一致。大多數(shù)替代的氨基酸在前體的C端不可能編碼另一種活性肽。1.2編碼序列及初始密碼子迄今為止,大鼠和人類的前Orexin原基因已分離克隆成功,并完成了基因全序列的測定。人的前Orexin原基因共有1432bp,有2個(gè)外顯子,被1個(gè)內(nèi)含子所分隔。第1個(gè)外顯子長143bp,包括5′-端非翻譯區(qū)和N端前7個(gè)氨基酸殘基信號(hào)序列的編碼區(qū),第2個(gè)外顯子長度為473bp,含剩余的開放閱讀框架,即編碼N端8~33氨基酸殘基的信號(hào)序列和前Orexin原以及3′-端非翻譯區(qū)。人前Orexin原mRNA除了多聚A尾巴外,還含有616個(gè)核苷酸。在轉(zhuǎn)錄的起始點(diǎn)上游291處有增強(qiáng)子區(qū)域。轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)下游108~110是TGA終止密碼子,隨后123~125有ATG起始密碼子。豬與人的前Orexin原、cDNA有88.5%的同源性。2氨基酸和oxr的基因組合Orexin受體有兩種亞型:OX1R和OX2R,OX基因有7個(gè)外顯子。人的兩種OXR的mRNA分別有1564個(gè)堿基和1843個(gè)堿基,分別翻譯425個(gè)氨基酸和444個(gè)氨基酸。大鼠分別是2469bp、3114bp,各翻譯416個(gè)氨基酸和460個(gè)氨基酸組成。OX1R和OX2R的氨基酸序列64%一致,人和大鼠OX1R有94%一致,OX2R有95%一致,這就意味著OXR基因是高度保守的。OrexinA和OrexinB都可激活OX1R,但親和力前者大于后者,與OX2R的親和力兩者都很強(qiáng)。3對(duì)orexin的分布的認(rèn)識(shí)Northern印跡分析成年大鼠的組織發(fā)現(xiàn),0.7kb的前Orexin原mRNA除睪丸表達(dá)少量外,幾乎全在腦內(nèi)表達(dá)。OX1R和OX2R也僅存在腦中。這些發(fā)現(xiàn)與認(rèn)為Orexin是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)肽的想法一致。Northern印跡分析人腦內(nèi)前Orexin原mRNA在底丘腦含量豐富,但其它區(qū)域未測到(下丘腦未檢測)。人的前Orexin原mRNA在心臟、胎盤、肺、肝、腎、骨骼肌和胰均未發(fā)現(xiàn)。用免疫組化和原位雜交研究大鼠腦,發(fā)現(xiàn)含Orexin的神經(jīng)元在下丘腦及底丘腦呈雙側(cè)對(duì)稱分散分布。在下丘腦中陽性神經(jīng)元在外側(cè)部和后部區(qū)域及穹隆周圍核中。在底丘腦陽性神經(jīng)元見于未定帶、丘腦底核,但在一些與進(jìn)食有關(guān)的部位如室旁核、腹內(nèi)側(cè)核、弓狀核均未見陽性神經(jīng)元。Mondal等用放免法分析肥胖大鼠,發(fā)現(xiàn)Orexin廣泛分布于間腦和腦干的核中,包括室旁核和弓狀核等。在這些核中Orexin分子主要是內(nèi)源性的。這表明Orexin是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)或兩者皆是。它在多種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)調(diào)節(jié)自分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌。用放免法分析OrexinA和OrexinB發(fā)現(xiàn),Orexin大量分布在下丘腦、延髓、腦橋和中腦,大腦皮層也含Orexin,而內(nèi)臟器官和脂肪組織無Orexin。OX1R和OX2R僅存在于腦組織中,且它們在腦中的分布也有顯著差異。在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核OX1RmRNA含量最高,而室旁核則以O(shè)X2R為主。在海馬結(jié)構(gòu)、中縫背核和藍(lán)斑區(qū)OX1RmR-NA含量較高,OX2RmRNA主要在大腦皮層、底丘腦和丘腦室旁核、視前核表達(dá)。OXRmRNA出現(xiàn)在下丘腦表明它有調(diào)節(jié)攝食的作用,但其在中樞廣泛分布提示Orexin可能還有其它功能。4食物素的功能4.1orexinb在室旁核和外圓區(qū)的生長早期的研究表明,外側(cè)下丘腦是攝食中樞,刺激此處,已經(jīng)吃飽的動(dòng)物還要進(jìn)食,破壞該區(qū),動(dòng)物厭食以致死亡。而下丘腦腹內(nèi)側(cè)核有一個(gè)飽食中樞,損傷此核,會(huì)出現(xiàn)貪食、攝食過量現(xiàn)象,產(chǎn)生肥胖癥。攝食中樞與飽食中樞相互制約維持了正常的食欲。由于Orexin最初是在外側(cè)下丘腦區(qū)及其周圍發(fā)現(xiàn)的,自然會(huì)想到它調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,將OrexinA分別注入腦室內(nèi)、室旁核、背中線核、外側(cè)下丘腦和穹隆周圍區(qū),均可以劑量依賴方式增加攝食。OrexinB腦室內(nèi)注射可增加攝食,但較OrexinA弱,也有人認(rèn)為二者效應(yīng)相似。在室旁核、背中線核外側(cè)下丘腦和穹隆周圍區(qū)用OrexinB均無效。其原因可能是OrexinA高度親脂性,可以以單純擴(kuò)散方式、非飽和性快速通過血腦屏障,而OrexinB低親脂性,很快代謝,并不能通過血腦屏障有關(guān)。OrexinA還有調(diào)節(jié)胃腸功能的作用。4.2防治前后服刑人員mrna和血漿滲透率比較外側(cè)下丘腦和未定帶在調(diào)節(jié)攝食和飲水方面有重要作用,該區(qū)域的損傷不僅導(dǎo)致吞咽不能,還引起渴感缺乏。用電或化學(xué)刺激該區(qū)域,可增加飲水。腦室內(nèi)注射OrexinA或OrexinB,以劑量依賴方式增加飲水,OrexinA較OrexinB的作用更強(qiáng),這提示通過OX1R起作用。用藥后數(shù)分鐘開始飲水,作用持續(xù)3h。Northern印跡發(fā)現(xiàn),48h禁水后,下丘腦前Orexin原mRNA上調(diào)1.6倍,血漿滲透壓也顯著升高。這說明Orexin在調(diào)節(jié)體液平衡和飲水方面有其生理作用。4.3使用orexinb的必要性缺乏Orexin的小鼠與人嗜睡癥患者表現(xiàn)相似。而用抗睡眠的藥物可激活含Orexin的神經(jīng)元。用OrexinA后增加活化的去甲腎上腺素能神經(jīng)元,從而提高覺醒和運(yùn)動(dòng)活性。OX2R和前OrexinA原基因變異均可致嗜睡,大多數(shù)嗜睡癥患者不能檢測到Orexin。這一切均說明Orexin在協(xié)調(diào)睡眠覺醒周期方面有重要作用。在去大腦動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,鼠的藍(lán)斑核微量注射OrexinA和OrexinB后,產(chǎn)生同側(cè)或雙側(cè)肢體肌張力增高,而腦橋抑制區(qū)微量注射Orexin后,引起肌張力降低。嗜睡癥患者下丘腦Orexin神經(jīng)元數(shù)量大量減少,引起Orexin系統(tǒng)功能異常,使易化和抑制肌張力及運(yùn)動(dòng)異常,這可以部分解釋嗜睡癥的運(yùn)動(dòng)癥狀。4.4腦室內(nèi)注射orexinb對(duì)大鼠lh的影響哺乳動(dòng)物生殖功能的維持需要有足夠的營養(yǎng)和代謝燃料的儲(chǔ)備。Orexin在調(diào)節(jié)攝食及能量平衡方面有其生理作用。故推測其對(duì)生殖也有影響。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),卵巢切除的大鼠用雌二醇苯甲酸和黃體酮預(yù)處理后,腦室內(nèi)注射OrexinA或OrexinB以劑量依賴方式快速剌激黃體生成素(LH)分泌。血漿LH峰值濃度在10min出現(xiàn),OrexinA顯著高于OrexinB。但兩種Orexin均抑制切除卵巢后非預(yù)處理大鼠LH的分泌,LH分泌均值和脈沖頻率顯著降低,脈沖幅度無明顯變化。這提示Orexin在下丘腦水平通過促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元而降低LH的脈沖分泌。4.5腎感染的表現(xiàn)大鼠腦室注入Orexin后,引起血壓升高、心率增快,腎交感神經(jīng)緊張

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論