環(huán)丙沙星的合成工藝改進

環(huán)丙沙星的合成工藝改進

環(huán)丙沙星（1）是氨基丙烯酸中具有最強抗菌活性的化合物之一。由于1具有抗菌譜廣、療效高、毒副作用小、價格便宜、服用方便等優(yōu)點,深受患者的厚愛。自1986年上市以來,銷售量及利潤增長均占抗菌藥物之首,成為全世界銷售額最高的十大醫(yī)藥品之一。合成1的方法較多,但目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)主要是以2,4-二氯-5-氟苯乙酮為原料,與碳酸二甲(乙)酯縮合,再與原甲酸三乙酯進行乙氧亞甲基化,環(huán)丙胺胺化,最后經(jīng)環(huán)合、哌嗪取代完成。本文在文獻方法的基礎(chǔ)上,對其中3步作了改進:第一步縮合反應(yīng)采用甲醇鈉代替氫化鈉作縮合劑;在乙氧亞甲基化中,用N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)代替價格昂貴的原甲酸三乙酯;在哌嗪取代反應(yīng)中,原工藝是7直接與哌嗪反應(yīng)。但7中6位氟與7位氯存在著競爭關(guān)系,也可發(fā)生取代反應(yīng)生成副產(chǎn)物,嚴重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。在諾氟沙星的硼絡(luò)合法的基礎(chǔ)上,本文將7與硼化物形成絡(luò)合物8,提高了7位碳上氯的反應(yīng)活性,可提高與哌嗪反應(yīng)的選擇性,高收率得到9(Scheme1)。1實驗部分1.1核磁共振檢測儀器X-4型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正);VARIANINOVA-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標)。2,4-二氯-5-氟苯乙酮(2),環(huán)丙胺,無水哌嗪,甲醇鈉溶液等為工業(yè)品,其他試劑均為分析純。1.2合成中(1)nmr3.54.58-h的酮式異構(gòu)體3.4e的合成甲醇鈉溶液50mL(300mmol)和甲苯200mL共沸除盡甲醇后加入碳酸二甲酯45.0g(500mmol),攪拌,加熱至80℃滴加220.7g的甲苯溶液45mL,約2h滴完,繼續(xù)保溫反應(yīng)3h。冷卻至室溫,加水100mL,用鹽酸調(diào)pH5。分出有機層,回收甲苯和過量的碳酸二甲酯得棕紅色油狀物,加環(huán)己烷40mL,冷凍結(jié)晶,抽濾,濾餅干燥得淡黃色固體321.3g,收率80.6%,m.p.80℃～82℃(79℃～82℃);1HNMRδ:3.75(s,3H,OCH3),4.05(s,2H,CH2),7.43～7.53(m,2H,5,8-H)(酮式異構(gòu)體);3.83(s,3H,OCH3),5.66(s,1H,=CH*),7.43～7.53(m,2H,5,8-H),12.41(s,1H,OH*)(烯醇式異構(gòu)體)。(2)甲胺的制備在燒瓶中加入315.9g(60mmol)和DMFDMA溶液50mL(80mmol),攪拌,回流反應(yīng)2h,減壓回收DMFDMA和甲苯后得4。4中加入甲苯20mL,室溫下滴加環(huán)丙胺甲苯溶液,滴畢,攪拌升溫至50℃保溫反應(yīng)2h,升溫回收二甲胺。冷卻至0℃,抽濾,濾餅用冷甲醇淋洗,烘干得白色晶體514.1g,收率70.8%,m.p.150℃～152℃(151℃～152℃);1HNMRδ:0.81～0.96(m,4H,2′,3′-H),2.97～3.02(m,1H,1′-H),3.55(s,3H,OCH3),6.96～6.98(d,J=8.4Hz,1H,=CH),7.38～7.39(d,J=6.4Hz,1H,5-H),8.23～8.26(d,J=13.6Hz,1H,8-H),11.07(m,1H,NH)(分子內(nèi)氫鍵)。(3)dmf-mmol法在燒瓶中加入513.2g(40mmol),Na2CO36.4g(60mmol)和DMF60mL,攪拌升溫至140℃,保溫反應(yīng)2h。熱過濾,濾液冷至5℃,過濾,濾餅干燥得白色固體610.9g,收率92.4%,m.p.243℃～247℃(237℃～239℃)。(4)-[344005e-5-ph的合成在燒瓶中加入610.3g(35mmol)和8%NaOH溶液50mL,攪拌下回流反應(yīng)2h,用鹽酸調(diào)pH=1,冷卻,過濾,濾餅用水洗,干燥得白色固體79.5g,收率97.3%,m.p.237℃～240℃(234℃～237℃)。(5)n-fmo-1,3,4-二氫-3,5.4%m.p.n.n,nm-5-羥基苯基苯磺酸酯的合成,結(jié)果見表1在燒瓶中加入硼酸2.8g(45mmol)和醋酐15.3g(150mmol),攪拌,加熱溶解,緩慢升溫至79℃后自然升溫至110℃,攪拌下保溫反應(yīng)30min后加入78.4g(30mmol),保溫反應(yīng)2h,冷卻至室溫,加冰水,析出固體,抽濾,濾餅水洗至中性,烘干得淡黃色固體811.9g,收率97.0%,m.p.236℃～241℃。(6)u3000酸、堿、水、酸等溶劑的配制在燒瓶中加入84.2g(20mmol),哌嗪8.6g(100mmol)和DMSO35mL,攪拌下于110℃反應(yīng)2h。加入6%NaOH溶液60mL,回流1.5h,活性炭脫色,熱過濾,濾液用冰醋酸調(diào)pH7,冷凍,抽濾,濾餅烘干得淡黃色固體16.2g,收率93.6%,m.p.260℃～264℃(264℃～266℃);1HNMRδ:1.00,1.21～1.23(d,4H,2′,3′-H),1.64(s,1H,NH),2.84(br,4H,3″,5″-H),3.14(br,4H,2″,4″-H),3.53(s,1H,1′-H),7.38～7.40(d,J=7.2Hz,1H,8-H),7.74～7.78(d,J=13.6Hz,1H,5-H),8.23(s,1H,2-H)。2哌嗪取代反應(yīng)第一步縮合反應(yīng)原工藝采用強堿氫化鈉作縛酸劑。由于堿性太強,易于發(fā)生副反應(yīng)。本文采用來源較廣泛、價格便宜的甲醇鈉代替易燃易爆的氫化鈉作縛酸劑,使該反應(yīng)變得較溫和且易于控制,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。縮合收率由65%提高到80.6%。在哌嗪取代反應(yīng)中,原工藝是中間體7與哌嗪反應(yīng),7中6-F與7-Cl都可被哌嗪取代。實驗中發(fā)現(xiàn),哌嗪與6-F取代副產(chǎn)物含量比較高,最高可達25%。副產(chǎn)物的產(chǎn)生嚴重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。本文將7和醋酐-硼酸反應(yīng)生