ARV藥物血脂異常的診斷和治療

ARV藥物血脂異常的診斷和治療吳昊教授首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院PP--CN-0528

即使是在HIV患者中，傳統(tǒng)的高危因素仍然是導致冠心病和相關心血管疾病的重要原因*Metabolicsyndrome共7分HIV感染1分ART家族史腹部肥胖1分

高血壓1分高血脂1分糖尿病和胰島素抵抗1分

不健康飲食,不運動年齡1分性別吸煙1分橙色為可改變的因素綠色為不可改變的因素HAARTSMART研究堅持治療非常重要，不能因噎廢食！中斷ART治療會進一步提高CVD風險中斷ART(n=2,720)堅持ART(n=2,752)HRPCVD(致死性/非致死性)48個CVD事件（1.3個事件/100患者-年）31個CVD事件（0.8個事件/100患者-年）1.6(1.0–2.5)0.05SMARTStudyGroup.NEnglJMed.2006;355:2283–2296.在HIV感染的情況下心肌梗死(MI)的風險上升TriantVAetal.JClinEndocrinolMetab2007;92:2506?2512*經年齡、性別、種族、高血壓、糖尿病和血脂異常校正。HIV陽性隊列中患者患有高血壓、糖尿病和血脂異常的患者比例顯著高于HIV陰性隊列RR1.75

p<0.0001*024681012HIV非-HIV事件/1000人年n=1,044,589n=3,851MI數(shù)189 26,14202040608010018–3435–4445–5455–6465–74年齡組（歲）HIV感染患者患有MI的風險至少為非感染者兩倍事件/1000人年TriantJetal.JClinEndocrinolMetab.2007;92:2506-2512.基于衛(wèi)生保健系統(tǒng)的回顧性、觀察性研究.N=3,851例HIV陽性者和1,044,589例非HIV患者

HIV感染者中的傳統(tǒng)危險因素高血壓糖尿病血脂異常診斷（依據(jù)ICD代碼）HIV陰性對于HIV陽性者vsHIV陰性者的所有比較，p＜.0001每100人中的發(fā)生率HIV陽性瑞士HIV隊列研究參與者在3個不同時期以及2007年瑞士人群的死因HIV陽性患者vs瑞士人群的死亡年份WeberR,etal.HIVMed.2013;14:195-207.非AIDS事件瑞士隊列:改變了死亡原因模式AIDS非AIDS惡性腫瘤非AIDS感染肝臟心臟CNS腎臟腸道/胰臟肺自殺物質使用事故/他殺其他未知ART和血脂異常TDFD4T>AZT>ABCRALDTGATV/RTVorLPV/rATV/COBIDRV/RTVorDRV/COBIEVG/COBIEFVRPVETV總結：抗病毒藥物與血脂分類ARV血脂異常NRTIsd4T>ZDV>ABCLDL和TG上升NNRTIsEFVTG,LDL,HDL上升PIsAllbPIsLDL,TG,HDL上升提高TG:LPV/r=FPV和LPV/r>DRV/r和ATV/r1、D’AmicoR,etal.14thADR,Washington2012,#P0272、DHHSGuidelinesAdultsandAdolescents,April5,2012/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdfFirst-linestudy:ART可在48周內使脂質代謝改變:NNRTI對照研究Thisslideisanillustrationonlyandnotmeanttobeacross-studycomparison.1.LennoxJ,etal.Lancet.2009;374:796-806.2.

DaarE,etal.AnnInternMed.2011;154:445-456..EFV+TDF/FTCATV/RTV+TDF/FTCP<.001ACTG5202[2]TCLDLHDLTGMedianChange(mg/dL)0102030405060702210401512211324108251481329EFV+ABC/3TCATV/RTV+ABC/3TCP<.001P<.001P<.001P<.001P=.00221703413229-14184P<.0001STARTMRK[1]TCLDLHDLTGMeanChange(mg/dL)010203040506070RAL+TDF/FTCEFV+TDF/FTCP<.0001P<.0001P=.0002北京佑安醫(yī)院抗病毒治療患者血脂數(shù)據(jù)分析TG↑TC↑HDL↑LDL↑基線血脂升高患者比例%14.86.711.46.5（8人）目前血脂升高患者比例%23.814.119.411.4（14人）克力芝初治>1年的患者（n=80),血脂變化但仍在正常范圍內P<0.001P=0.494SPSS13.0,配對t檢驗注：TG正常值<1.7mmol/L，

TC正常值<5.2mmol/L，

HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L克力芝與依非韋倫初治1年患者血脂情況比較血脂升高患者比例（%）TG↑TC↑HDL↑LDL↑LPV/r組（n=80）22.415.14.610.1EFV組（n=120）22.311.71.721.7P值<0.0010.3850.2000.017SPSS13.0,卡方檢驗注：TG正常值<1.7mmol/L，

TC正常值<5.2mmol/L，

HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/LTG↑TC↑HDL↑LDL↑基線血脂升高患者比例（%）39.215.57.95.3治療后血脂升高患者比例（%）71.928.24.618.0克力芝二線治療>2年患者血脂變化（207人）P=0.015注：TG正常值<1.7mmol/L，

TC正常值<5.2mmol/L，

HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/Lspss配對t檢驗對于引起CVD的主要指標TC和LDL,盡管較基線都有升高，但是仍然在正常值范圍內。克力芝主要引起TG升高，但在可控的1-2倍升高范圍內血脂升高的治療StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25,PartB):2889-2934.ACC/AHA指南2013心臟-健康生活方式習慣是預防ASCVD的基礎(參見2013年AHA/ACC生活方式管理指南)年齡≥21歲且適合他汀類治療是臨床ASCVD是是年齡≤75歲高強度他汀類(如果不適合高強度他汀類，則采用中強度他汀類)年齡＞75歲或者如果不適合高強度他汀類，則采用中強度他汀類否是高強度他汀類(如果不適合高強度他汀類，則采用中強度他汀類）否糖尿病LDL-c70-189mg/dL年齡40-75歲否是是中強度他汀類估計10年ASCVD風險≥7.5%高強度他汀類高強度和中強度他汀類治療的定義高強度每日劑量使LDL-C降低約≥50%中強度每日劑量使LDL-C降低約30%-＜50%定期監(jiān)測對生活方式和藥物治療的依從性并評估血脂和安全性LDL-C≥190mg/dLASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25,PartB):2889-2934.ACC/AHA指南2013血脂異常的治療著重于4個他汀類獲益人群

已知ASCVDLDL-C水平>190mg/dL糖尿病,年齡40-75歲,伴LDL-C70-189mg/dL10年ASCVD風險7.5%他汀類治療應該基于ASCVD風險大小和他汀類強度不推薦或反對LDL-C目標膽固醇高就是壞事，膽固醇越低越好。答：錯誤，膽固醇主要分為低密度脂蛋白膽固醇（以下簡稱LDL)，和高密度脂蛋白膽固醇（以下簡稱HDL），LDL高于正常是壞事，但HDL高于3.0是大大的好事，它是脂質的清道夫。高密度脂蛋白HDL可將血液中的多余的膽固醇轉運到肝臟，處理分解成膽酸鹽，通過膽道排泄出去，從而形成一條血脂代謝的專門途徑，也稱“逆轉運途徑”。LPV/r=洛匹那韋/利托那韋ATV/r=阿扎那韋/利托那韋HIV感染者和血脂異常2種策略

處理血脂異常轉換策略LPV/rATV/r加用策略LPV/r+降脂藥物不良事件轉換前轉換后血脂異常高甘油三酯血癥(伴或不伴高水平的低密度脂蛋白水平)RTV或cobi增強的方案或EFVRAL,DTG,RPV,NVP,或未增強的ATV*DHHS.GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.April2015.*相比于其他RTV增強的PIs，LPV/r和FPV/r方案更常發(fā)生TG和LDL水平升高。將LPV/r轉換為RTV增強和未增強的ATV后，觀察到TG和LDL水平降低。DHHS指南:ARV轉換將洛匹那韋/r轉換為阿扎那韋/rVS加用阿托伐他汀組Dataonfile:WangpatharawanitP,etal.presentedatIAS2015.AbstractWEPEB349.24周時的血脂平均改變幅度*p=0.004**p<0.001***他汀類降脂藥物與EFV和LPV/R之間的相互影響EFV使阿托伐他汀的AUC下降32%到43%，使普伐他汀的血藥濃度下降44%，也肯能會使辛伐他汀的血藥濃度下降，所以和這些藥物合用時，需要根據(jù)臨床血脂控制情況調整他汀類藥物的用量，但不要超過最大推薦用量。

LPV/r可能會增加他汀類藥物的血藥濃度，比如或增加阿托伐他汀的AUC488%，因此阿托伐他汀應當從最小劑量謹慎使用。辛伐他汀則禁止與LPV/r同用。普伐他汀不需要調整劑量。他汀類降脂藥不能與煙酸類、貝特類降脂藥聯(lián)合使用。

EACSGuidelines.Version7.02.June2014藥物間相互作用（EACS指南）EACSGuidelines.Version7.02.June2014.阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀HIV/AIDS的降脂藥物劑量推薦（EACS指南）EACSGuidelines.Version7.02.June2014.他汀類藥物種類藥物種類他汀類膽固醇攝取下降膽固醇攝取下降藥物藥物劑量副作用胃腸道癥狀、頭痛、失眠、橫紋肌溶解(罕見)和中毒性肝炎胃腸道癥狀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀依折麥布依折麥布辛伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀關于他汀類與ART同時使用的建議和PI/r同時使用和NNRTI同時使用以低劑量開始(最大劑量：40mg)考慮較高劑量考慮較高劑量考慮較高劑量考慮較高劑量考慮較高劑量考慮較高劑量以低劑量開始以低劑量開始(最大劑量：20mg)禁用與ART無已知的藥物相互作用佑安醫(yī)院臨床案例舉例患者男，50歲，MSM，無高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開始ART治療，基線CD4細胞328個/ul，治療方案TDF+3TC+LPV/r非諾貝特200mg/d病例1：部分血脂異?；颊呓抵委熜Ч治龌颊吣校?0歲，MSM，無高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開始ART治療，基線CD4細胞328個/ul，治療方案TDF+3TC+LPV/r非諾貝特200mg/dP8753患者男，50歲，MSM，無高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開始ART治療，基線CD4細胞328個/ul