神經(jīng)病學(xué)：神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉病的診療

第十七章神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉病第一部分神經(jīng)-肌肉接頭病病例1女患，32歲，工人，2個月前出現(xiàn)勞動時肢體易疲勞，休息后癥狀減輕，繼續(xù)勞動乏力又加重。一周前感冒后出現(xiàn)視物重影，早晨眼瞼發(fā)沉，晚間下垂視物困難。并有飲水嗆咳，進食咀嚼緩慢，終因無力二不能咀嚼，經(jīng)休息癥狀可有部分緩解。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：雙側(cè)上瞼下垂，平視左眼裂6mm，右眼裂8mm，聲音嘶啞，軟腭上抬差，咽反射遲鈍，四肢肌肉無萎縮，雙上肢肌力4級。下蹲18次后不能起立。新斯的明0.5mg肌肉注射20分鐘后，雙眼裂增大，平視左眼裂10mm，右眼裂11mm，下蹲52次。本例患者有何特點？可能病變部位？可能的診斷？本課重點重癥肌無力的概念、臨床表現(xiàn)重癥肌無力危象概念、類型、臨床表現(xiàn)及搶救概述神經(jīng)-肌肉接頭間傳遞功能障礙重癥肌無力Lamber-Eaton肌無力綜合征概述神經(jīng)-肌肉接頭的組成神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞過程神經(jīng)-肌肉接頭病變機制神經(jīng)-肌肉接頭的組成突觸前膜突出間隙突觸后膜突觸前膜運動神經(jīng)突入肌纖維的神經(jīng)末梢終端呈杵狀膨大通過胞納作用攝取細胞外液的膽堿合成乙酰膽堿（ａｃｅｔｙｃｈｏｌｉｎｅ，ＡＣｈ）儲存入突觸囊泡突觸間隙約50nm，非常狹小充滿細胞外液內(nèi)含乙酰膽堿酯酶突觸后膜肌膜的終板含有許多皺褶乙酰膽堿受體（acetylcholinereceptors,AChR)發(fā)布在皺褶的嵴上神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞過程是電學(xué)和化學(xué)傳遞相結(jié)合的復(fù)雜過程突觸前電沖動→神經(jīng)軸突→神經(jīng)末梢→電壓門控鈣通道開放→鈣離子內(nèi)流→突觸囊泡與突觸前膜融合突觸突觸囊泡中Ach以量子形式釋放→遵循全或無的定律→突觸間隙→1/3Ach分子彌漫到突觸后膜→1/3Ach分子被突觸前膜攝取→1/3Ach分子被膽堿酯酶水解為→乙酰和膽堿→膽堿被突觸前膜攝取突觸后Ach分子與AchR結(jié)合→促使陽離子通道開放→細胞膜鉀、鈉離子通透性改變→鈉離子內(nèi)流、鉀離子外流→肌膜去極化→產(chǎn)生終板電位→通過橫管系統(tǒng)→擴散至肌纖維全長→肌纖維收縮神經(jīng)-肌肉接頭病變機制突觸前膜病變突觸間隙病變突觸后膜病變突觸前膜病變乙酰膽堿合成和釋放障礙肉毒桿菌、高鎂血癥阻礙鈣離子進入神經(jīng)末梢，造成乙酰膽堿釋放障礙氨基糖甙類藥物和Lamber-Eaton肌無力綜合征使乙酰膽堿合成和釋放障礙突觸間隙病變乙酰膽堿酯酶活性和含量異常有機磷中毒使酶活性降低突觸后膜病變乙酰膽堿受體病變重癥肌無力：產(chǎn)生乙酰膽堿受體病變美洲箭毒：與乙酰膽堿受體結(jié)合重癥肌無力概念病因及發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)輔助檢查診斷鑒別診斷治療重癥肌無力的概念（重點）Myastheniagravis,MG神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙獲得性自身免疫性疾病主要是突觸后膜乙酰膽堿受體受損部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞活動后加重休息后和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀減輕病因及發(fā)病機制自身抗體介導(dǎo)免疫始動環(huán)節(jié)仍不清楚分子模擬機制自身抗體介導(dǎo)動物實驗：電鰻提純AChR注入家兔患者血清注入小鼠80-90%患者血清測到AChR抗體患者胸腺肥大、胸腺瘤常合并其他自身免疫病自身抗體介導(dǎo)AChR抗體介導(dǎo)細胞免疫和補體參與下突觸后膜AChR被大量破壞分子模擬機制胸腺是免疫反應(yīng)的起始部位胸腺存在肌樣細胞，與肌細胞存在共同抗原AChR患者肌樣細胞AChR構(gòu)型發(fā)生變化新的抗原刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR抗體病理胸腺：淋巴濾泡增生，胸腺瘤神經(jīng)肌肉接頭：突觸間隙加寬，突觸后膜皺褶變淺、數(shù)量減少肌纖維:慢性病變可見肌萎縮臨床表現(xiàn)（重點）一般情況臨床特征臨床分型一般情況發(fā)病年齡少數(shù)有家族史誘因發(fā)病年齡兩個高峰20-40歲，女多于男40-60歲，男性多見，多合并胸腺瘤誘因感染手術(shù)精神創(chuàng)傷全身性疾病過度疲勞妊娠分娩臨床特征受累骨骼肌病態(tài)疲勞受累肌的分布和表現(xiàn)重癥肌無力危象膽堿酯酶抑制劑治療有效病程特點受累骨骼肌病態(tài)疲勞連續(xù)收縮后，嚴重?zé)o力甚至癱瘓休息后癥狀可減輕下午或傍晚勞累后加重晨起或休息后減輕晨輕暮重受累肌的分布和表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累多以腦神經(jīng)支配的肌肉最先受累常從一組肌群開始首發(fā)癥狀常為一側(cè)或雙側(cè)眼外肌麻痹四肢肌肉受累以近端為重首發(fā)癥狀常為一側(cè)或雙側(cè)眼外肌麻痹重癥肌無力危象呼吸肌受累咳嗽無力甚至呼吸困難需用呼吸機通氣致死的主要原因口咽肌無力和呼吸肌無力者易發(fā)生誘因：呼吸道感染，手術(shù)等10%患者可出現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑治療有效是重要臨床特征病程特點起病隱匿病程有波動，緩解與復(fù)發(fā)交替晚期休息后不能完全恢復(fù)可遷延數(shù)年或數(shù)十年少數(shù)可自發(fā)緩解臨床分型成年型（Osserman分型）兒童型成年型（Osserman分型）Ⅰ眼肌型15-20%：僅限于眼?、駻輕度全身型30%：無明顯咽喉肌受累ⅡB中度全身型25%：咽喉肌受累，呼吸肌受累不明顯Ⅲ急性重癥型15%：急性起病，有危象Ⅳ遲發(fā)重癥型10%：病程達兩年以上Ⅴ肌萎縮型：少數(shù)患者肌無力伴肌萎縮兒童型約占10%大多數(shù)僅限于眼外肌麻痹新生兒型：母患MG先天性肌無力綜合征：家族史，出生后短期內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)的眼外肌麻痹少年型：10歲后發(fā)病輔助檢查一般檢查重復(fù)神經(jīng)電刺激單纖維肌電圖AChR抗體滴度檢測胸腺CT、MRI檢查一般檢查血、尿、腦脊液檢查正常常規(guī)肌電圖檢查基本正常神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常重復(fù)神經(jīng)電刺激Repeatingnerveelectricstimulation常用的，具有診斷價值停用新斯的明17小時后90%患者陽性與病情輕重相關(guān)重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻（5Hz）和高頻（10Hz以上）刺激尺、正中和副神經(jīng)動作電位第5波比第1波波幅低頻遞減10%以上高頻遞減30%以上AChR抗體滴度檢測對診斷有特征性意義83%以上全身型升高眼肌型升高可不明顯滴度高低與病情不完全一致胸腺CT、MRI檢查胸腺增生和肥大胸腺瘤診斷受累肌肉的分布與某一運動神經(jīng)受損持續(xù)的肌無力不相符合受累肌肉在活動后出現(xiàn)疲勞無力休息或膽堿酯酶抑制劑治療可緩解肌無力表現(xiàn)為晨輕暮重結(jié)合藥物試驗、肌電圖及免疫學(xué)檢查診斷試驗疲勞試驗抗膽堿酯酶藥物試驗疲勞試驗重復(fù)活動后受累肌肉無力加重抗膽堿酯酶藥物試驗新斯的明試驗騰喜龍試驗新斯的明試驗新斯的明0.5-1mg肌注，10-30分鐘肌力改善為（+）注射前注射后騰喜龍試驗騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg1分鐘內(nèi)肌力改善為(+)鑒別診斷Lamber-Eaton肌無力綜合征肉毒桿菌中毒肌營養(yǎng)不良癥延髓麻痹多發(fā)性肌炎病例2男患，58歲，2年前無誘因出現(xiàn)雙下肢無力，獨立行走困難，需雙手扶物，半年后雙上肢活動費力，雙瞼下垂但無復(fù)視。經(jīng)新斯的明注射無改善。7日前因肌肉無力加重伴憋氣入院。入院后檢查：抗乙酰膽堿受體抗體陰性。重復(fù)電刺激，3Hz刺激3秒后，動作電位波幅遞減42%，而10Hz刺激10秒后，波幅遞增150%。胸部CT掃描，示右肺門有一塊陰影，術(shù)后病理證實為小細胞未分化肺癌。本例患者有何特點？與重癥肌無力患者有何不同？Lamber-Eaton肌無力綜合征一組自身免疫性疾病自身抗體的靶器官為突觸前膜的鈣離子通道和乙酰膽堿囊泡釋放區(qū)多見于男性約2/3伴發(fā)癌腫Lamber-Eaton肌無力綜合征四肢近端肌無力活動后即感疲勞短暫用力收縮后肌力反而增強持續(xù)收縮后又呈疲勞狀態(tài)腦神經(jīng)支配的肌肉很少受累約半數(shù)伴自主神經(jīng)癥狀Lamber-Eaton肌無力綜合征新斯的明試驗可陽性，但不如MG敏感低頻重復(fù)刺激波幅變化不大高頻重復(fù)刺激波幅增高可達200%以上血清AChR抗體陽性鹽酸胍治療可使Ach釋放增加使癥狀改善MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點MGLambert-Eaton綜合征病變性質(zhì)及部位自身免疫病,突觸后膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳遞障礙自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌臨床特點眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波動性肌無力,活動后加重、休息后減輕,晨輕暮重四肢肌無力為主,下肢癥狀重,腦神經(jīng)支配肌不受累或輕疲勞試驗(+)短暫用力后肌力增強、持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞是特征性表現(xiàn)新斯的明試驗(+)可呈(+),但不明顯低頻\高頻重復(fù)電刺激波幅均降低,低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高肉毒桿菌中毒突觸前膜阻礙神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能對稱性腦神經(jīng)損害和骨骼肌癱瘓多有肉毒桿菌中毒流行病學(xué)史新斯的明試驗陰性治療胸腺治療藥物治療血漿置換大劑量靜脈注射免疫球蛋白危象的處理胸腺治療胸腺切除胸腺放射治療胸腺切除去除免疫反應(yīng)的始動抗原減少參與自身免疫反應(yīng)的T細胞、B細胞和細胞因子胸腺切除的適應(yīng)癥胸腺肥大高AChR抗體效價者伴胸腺瘤者年輕女性全身型MG患者對抗膽堿酯酶藥物反應(yīng)不滿意者藥物治療膽堿酯酶抑制劑腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑禁用和慎用藥物膽堿酯酶抑制劑抑制膽堿酯酶抑制Ach的水解改善神經(jīng)肌肉接頭間的傳遞增加肌力應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量常用的膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明溴新斯的明腎上腺皮質(zhì)激素抑制自身免疫反應(yīng)減少AChR抗體的生成增加突觸前膜Ach的釋放量以及促使運動終板再生和修復(fù)改善神經(jīng)肌肉接頭的傳遞功能腎上腺皮質(zhì)激素的用法沖擊療法小劑量遞增療法沖擊療法住院危重患者，已用氣管插管或呼吸機甲潑尼龍1000mg靜脈滴注，1次/日，連用3-5日或口服潑尼松60-80mg/日，療效達高峰后逐漸減量治療初期病情可加重，甚至出現(xiàn)危象小劑量遞增療法小劑量開始，隔日頓服潑尼松20mg每周遞增10mg直至60-80mg穩(wěn)定4-5日后逐漸減量至5-15mg維持數(shù)年長期應(yīng)用激素應(yīng)注意不良反應(yīng)胃潰瘍出血血糖升高庫欣綜合征股骨頭壞死骨質(zhì)疏松免疫抑制劑對腎上腺皮質(zhì)激素療效不佳或不能耐受或不能應(yīng)用可用環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢菌素禁用和慎用藥物加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙：氨基糖甙類抗生素、新霉素、多糖菌素、巴龍霉素降低肌膜興奮性：奎寧、奎尼丁嗎啡、安定、苯巴比妥、苯妥英鈉、普萘洛爾血漿置換清楚MG患者血漿中的AChR抗體補體及免疫復(fù)合物僅適用于危象和難治性MG大劑量靜脈注射免疫球蛋白外源性IgG可以干擾AChR抗體與AChR的結(jié)合從而保護AChR不被抗體阻斷作為輔助治療MG危象的處理（重點）危象的概念危象的類型危象的治療危象的概念重癥肌無力患者在某種因素作用下突然發(fā)生嚴重呼吸困難甚至危及生命須緊急搶救危象的類型肌無力危象膽堿能危象反拗危象肌無力危象Myastheniccrisis最常見疾病本身發(fā)展所致抗膽堿酯酶藥物量不足注射新斯的明后減輕則可診斷膽堿能危象Cholinergiccrisis非常少見抗膽堿酯酶藥物過量所致出現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑的不良反應(yīng)可