原發(fā)性骨質疏松癥的臨床診療課件

原發(fā)性骨質疏松癥的臨床診療WHO(世界衛(wèi)生組織1994)

骨質疏松癥是一種以 骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。NIH(美國國立衛(wèi)生院2001)

骨質疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質量來體現(xiàn)。骨質疏松癥:定義TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001骨質疏松的分類原發(fā)性骨質疏松癥遺傳因素占70％后天因素占20-30％

原發(fā)性骨質疏松癥最常見的類型I型——女性絕經后骨質疏松II型——老年退化性骨質疏松

繼發(fā)性骨質疏松癥由許多后天因素誘發(fā)骨質的變化正常骨

骨質疏松骨骨質疏松癥對整個骨骼的影響NIH/ORBD(),2000骨質疏松癥每年導致超過150萬例椎體或非椎體骨折的發(fā)生常見于脊柱、髖部和腕部其它椎體髖部腕部15%19%19%46%骨質疏松癥的流行病學全球約有2億女性患有骨質疏松癥1

-60-70歲之間的女性約1/3患有骨質疏松癥

-80歲或以上的女性約2/3患有骨質疏松癥約有30%的50歲以上的婦女伴有一處或多處椎體骨折2約1/5的50歲以上的男性會在余生發(fā)生骨質疏松性骨折11.IOF,2005()2.DennisonE&CooperC,HormRes,2000;54suppl1:58-63

骨質疏松對中國絕經后婦女的影響Hoetal.Maturitas1999:32;171-8Lingetal.JBoneMineralRes2000:15;2019-25Lauetal.CalcifTissInt1998:63;1-4香港婦女(年齡

50歲)腰椎骨質疏松的患病率達到了34%1北京婦女椎體骨折的發(fā)生率隨年齡而增加，從4.9%(年齡50-59歲)增長到了

36.6%(年齡≥80歲)2有脊柱畸形的老年(年齡70-79歲)中國婦女發(fā)生腰背痛和心理狀態(tài)評分降低的危險性提高2.3倍3。椎體髖部腕部50 60 70 8040302010年齡(歲)每1000女性年發(fā)生數(shù)量女性骨質疏松性骨折發(fā)生情況WasnichRD,OsteoporosInt1997;7Suppl3:68-72男性骨質疏松性骨折發(fā)生情況年齡(歲)椎體髖部腕部506070 8040200每1000男性年發(fā)生數(shù)量WasnichRD,OsteoporosInt1997;7Suppl3:68-729各種主要的骨質疏松性骨折的死亡率CenterJRetal,Lancet1999;353:878-8825年前瞻性群組研究

年齡校準的死亡率骨折 女性 男性股骨遠端 2.2 3.2椎體 1.7 2.4其他主要類型 1.9 2.2其他次要類型 0.8 1.5椎體骨折的不良后果腰背疼痛身高丟失畸形(駝背,腹部受壓)肺功能喪失生活質量下降:喪失自信,產生止痛劑依賴,睡眠不良,情緒低落,喪失獨立生活能力等髖部骨折對生存質量的影響CooperC,AmJMed,1997;103(2A):12S-17S40%無法獨立行走30%永久致殘20%一年之內死亡80%髖部骨折一年之內:患者

(%)日常生活中至少喪失一項獨立活動的能力髖部骨折生存率TrombettiAetal,Osteoporos

Int,2002;13:731-737髖部骨折女性髖部骨折男性女性男性普通人群預期生存率2468100.000.250.500.751.00生存可能性髖部骨折后年限(年)03%15.8%10.7%僅3%的髖部骨折患者接受了骨密度檢查僅15.8%的女性及10.7%的男性患者接受抗骨質疏松藥物治療(如果把單純補鈣也算作治療)上海13個區(qū)所有1、2、3級醫(yī)院統(tǒng)計資料。男性1017例，女性1833例治療現(xiàn)狀骨質疏松癥臨床診治指南《臨床診療指南》思路早期識別與篩查診斷與鑒別診斷治療危險因素評估臨床表現(xiàn)診斷要點治療方案及原則《臨床診療指南》思路早期識別與篩查診斷與鑒別診斷治療危險因素評估臨床表現(xiàn)診斷要點治療方案及原則危險因素評估不可控制因素人種（白種、黃種人危險高于黑人）老齡女性絕經母系家族史可控制因素低體重性激素低下吸煙、過度飲酒、咖啡及碳酸飲料體力活動缺乏飲食中鈣和維生素D缺乏有影響骨代謝疾病和應用影響骨代謝藥物《臨床診療指南》思路早期識別與篩查診斷與鑒別診斷治療危險因素評估臨床表現(xiàn)診斷要點治療方案及原則臨床表現(xiàn)疼痛腰背酸痛或周身酸痛脊柱變形嚴重者身高縮短和駝背骨折胸、腰椎、髖部、橈、尺骨遠端和肱骨近端為常見部位腰背疼痛的臨床意義腰背疼痛和功能障礙提示椎體骨折的可能突然加重的腰背疼痛及功能障礙提示新發(fā)椎體骨折的可能腰背疼痛的患者需要進一步進行放射學的檢查以確定是否存在椎體骨折一項前瞻性研究：

腰背疼痛與功能障礙與放射學椎體骨折相關性NevittMCetal,AnnInternMed,1998;128:793-8007223名婦女,≥65歲,3.7年隨訪與椎體骨折相關的風險性(OR)

基線時存在椎體骨折新發(fā)骨折情況 無 有腰背痛 2.0 2.7腰背功能障礙 1.8 4.1≥1天臥床 4.9 7.5≥7天活動受限

2.7 7.4有椎體骨折的患者

每年增加1-2天臥床時間 每年增加10天活動受限時間脊柱變形的臨床意義通常由于椎體壓縮性骨折導致經常沒有其他伴隨癥狀病情隱匿且進行性發(fā)展可以導致：

-身高丟失，腰背疼痛

-呼吸受限

-發(fā)病率及死亡率持續(xù)增加是髖部和脊柱再次發(fā)生骨折的預測指標

1/5伴有放射學椎體骨折的絕經期婦女如果未進行治療將在1年內再次發(fā)生新的骨折*p<0.05,vs.既往無椎體骨折史的患者(危險性增加12倍)01+2+051015202530*總體05101520253020%患者百分比(%)LindsayRetal,JAMA2001;285:320-323既往發(fā)生骨折的椎體數(shù)《臨床診療指南》思路早期識別與篩查診斷與鑒別診斷治療危險因素評估臨床表現(xiàn)診斷要點治療方案及原則診斷要點臨床通用指標：脆性骨折史骨密度（BMD）實驗室檢查（骨形成和骨吸收指標）其它方法（定量超聲，X線攝片）脆性骨折史的臨床意義脆性骨折的定義：輕微外傷或無外傷史，低于身高的墜落、跌倒，發(fā)生的骨折無論骨密度高低，既往有過脆性骨折史即可直接診斷骨質疏松癥發(fā)生過一次脆性骨折，再次骨折風險明顯增加BMD檢查的臨床意義是最佳定量指標反映70%的骨強度可以用于：診斷骨質疏松癥預測骨質疏松性骨折風險監(jiān)測自然病程評價藥物干預療效WHO:骨質疏松癥的診斷標準/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html

-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50+0.5+1.0T值骨質疏松癥

正常骨量低骨量WHO骨質疏松診斷標準GEMedicalSystemsLunarg

TScoreWorldHealthOrganization.GuidelinesforPreclinicalEvaluationandClinicalTrialsinOsteoporosis.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1998.T值>-1正常-1<T值<-2.5骨含量減少T值<-2.5骨質疏松T值<-2.5骨折病史嚴重骨質疏松患者骨密度–年輕人骨密度均值

1SD（年輕人骨密度均值）對診斷骨質疏松有臨床意義T值Z值：患者骨密度–同年齡骨密度均值

1SD（同齡人骨密度均值）臨床用于判斷骨質疏松程度髖部骨折事件與股骨頸BMDSchottAMetal,OsteoporosInt,1998;8:247-254每1000名婦女每年發(fā)生事件骨質疏松癥T<-2.516.4骨量低下-2.5<T<-15.4正常T>-11.116128407598名75歲以上婦女中的155名髖部骨折患者

2年隨訪BMD與椎體骨折危險性椎體骨折事件(每1,000病人年)BMD(T-score)AdaptedfromMillerPD,etal.SemArthritisRheum1996。25:361–726050403020100 2SD 1SD Mean –1SD –2SD需要測量BMD的人群女性65歲以上和男性70歲以上，無其它危險因素；女性65歲以下和男性70歲以下，1項危險因素；有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；影響骨礦代謝的疾病和藥物史X線攝片已有骨質疏松改變者；接受骨質疏松治療進行療效監(jiān)測者；骨密度測定的注意事項測定值受骨組織退變、損傷、軟組織異位鈣化及體位差異等影響會產生一定的偏差儀器的精確度及操作的規(guī)范程度對測定值會產生一定的影響推薦測定部位L1-4和股骨頸診斷時要結合臨床情況進行分析其它評估（篩選）方法實驗室檢查X光片實驗室檢查常規(guī)生化指標骨形成標志物骨吸收標志物血清鈣血清磷25(OH)維生素D31,25(0H)2維生素D3血尿常規(guī)肝、腎功能PTH骨鈣素(OC)血漿堿性磷酸酶(ALP)骨源性堿性磷酸酶(BSAP)I型前膠原C端肽(PICP)I型前膠原N端肽(PINP)血漿抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）I型膠原C端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脫氧吡啶啉（d-Py）尿I型膠原N端肽尿1型膠原C端肽空腹2小時尿鈣/肌酐比值哪種骨代謝指標應用于治療監(jiān)測?在促成骨治療中骨形成指標更為敏感，而在抗骨吸收治療中骨吸收指標更為敏感建議使用成套指標以檢測骨轉換的不同方面TRACP5b:破骨細胞分化和數(shù)量CTX（1型膠原c端肽）

:破骨細胞活性BALP:成骨細胞分化和數(shù)量N-MIDOsteocalcin（骨鈣素）:骨轉換指標成骨細胞活性

患者體內25-OH(D)缺乏時,OC水平也易出現(xiàn)降低.為什么要監(jiān)測骨代謝指標？骨吸收和骨形成是一對天平指標，破骨細胞和成骨細胞是相互制約，相互影響的，兩者缺一不可。

在臨床治療過程中，如果過度抑制骨轉換，將會延長礦化作用，導致對微裂紋的修復不足．特別是如果長期服用抗骨吸收藥物，將會導致破骨被抑制，由于破骨細胞活性受到抑制，時間一長，也會導致成骨細胞活性降低．

如果患者出現(xiàn)骨衰竭時，服用抗骨吸收藥物，非但不能治好患者，反而將加重患者病情．

所以，臨床上在用藥時一定要對這兩相指標先行檢測，然后再確定采用何種藥物．在用藥期間，必須進行定時監(jiān)測，否則醫(yī)療后果嚴重。

來源：林華，骨質疏松骨折臨床治療的誤區(qū)與對策,，南方骨質疏松論壇，2007年7月6日骨代謝指標和骨密度骨代謝指標和骨密度檢測的區(qū)別骨密度證明當時檢測時的骨的狀態(tài)骨代謝指標用于預測今后骨的狀態(tài)，也是骨量丟失的預測指標在藥物治療后,骨代謝指標所觀察到的變化更快骨代謝指標在以下方面更優(yōu)越于骨密度

-選擇合適的抗骨質疏松治療藥物

-

監(jiān)測治療療效，反映快

(BonnickandShulman2006,AmJMed119(4Suppl1):S25-31)在治療過程中預測骨折風險減少

(EastellandHannon2008,ProcNutrSoc67:157-162).骨代謝指標是BMD檢查的重要輔助檢查手段BMD、骨吸收生化指標與骨折風險的關聯(lián)性012345髖部低BMD高CTX髖部低BMD+高CTX2.72.24.8骨折風險(oddsratio)GarneroPetal,JBoneMinerRes,1996;11:1531-1538實驗室檢查的臨床意義值得注意的是，在生化全項檢查中，原發(fā)性骨質疏松癥的Ca、P、PTH、肝腎功能、ESR等指標均在正常水平有任何一項不正常即需要排除其他骨代謝疾病的可能，如原發(fā)性甲旁亢、骨軟化癥、骨腫瘤及骨轉移瘤等X線檢查的臨床意義可以定性和定位診斷骨質疏松所致的各種骨折，尤其是椎體壓縮性骨折診斷骨質疏松，骨量已丟失30%以上排除其他疾病引起的壓縮性骨折，尤其是惡性腫瘤椎體骨折的X光片漏診情況GehlbachSHetal,OsteoporosInt,2000;11:577-582934名60歲以上婦女,因各種原因前往醫(yī)院進行胸片檢查，事后回顧骨折發(fā)生及診治情況020406080100120140骨折情況放射科醫(yī)生在報告中提及52%病例摘要中提及23%在報告中提及骨質疏松癥17%7%事件數(shù)量治療骨質疏松癥椎體骨折發(fā)生部位分布:Rotterdam

研究Van

Der

KliftMetal,JBone

MinerRes,2002;17:1051-105601020304050L5L2T11T8T5椎骨骨折發(fā)生數(shù)目男性女性壓縮性骨折的放射學鑒別診斷多發(fā)性骨髓瘤腫瘤骨轉移骨質疏松性骨折《臨床診療指南》思路早期識別與篩查診斷與鑒別診斷治療危險因素評估臨床表現(xiàn)診斷要點治療方案及原則低BMD無骨折第一次骨折第二次骨折干預預防骨質疏松癥的最終治療目標

--預防骨折的初次和再次發(fā)生骨密度年齡20歲45歲早期診治的意義易骨折閾值峰值骨量提高峰值骨量的意義骨質疏松的應對戰(zhàn)略70歲早期預防措施早期預防是關鍵,早期診治可逆轉基礎措施—生活方式改變體育運動對峰值骨量（PBM）的影響B(tài)aileyDAetal,JBoneMinerRes,1999;14:1672-1679全身峰值骨量(g/年)股骨頸峰值骨量(g/年)腰椎峰值骨量(g/年)1002003004005000女孩男孩1012141624680女孩男孩0.50.60.70.80.20.30.40女孩男孩10.10.9運動量較少運動量適中運動量較大**********相對于運動量較少者有顯著性差異,*P≤0.005,**P≤0.001骨質疏松的防治策略基礎措施（重要，但不足夠）調整生活方式營養(yǎng)運動、陽光照射避免嗜煙、酗酒及慎用影響骨代謝的藥物防止跌倒骨健康基本補充劑（鈣、維生素D）藥物治療需要治療的人群絕經后骨折骨密度危險因素治療決策有（包括身高變矮、脊柱變形、脆性骨折史等）無需考慮無需考慮基礎治療藥物治療無骨質疏松：T

-2.5無需考慮基礎治療藥物治療骨量低下：-2.5<T

-1有基礎治療藥物治療無基礎治療CSOBMR指南，2005基礎措施—Ca與維生素D的攝入我國營養(yǎng)學會推薦--元素鈣總攝入量：成人800mg/天絕經期后婦女及老年人1000mg/天維生素D攝入量：成人200IU/天老年人400-800IU/天破骨細胞抑制骨吸收成骨細胞促進骨形成藥物治療骨質疏松的治療藥物雌激素（HRT）選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERM）降鈣素雙膦酸鹽（BP）阿侖膦酸鈉利噻膦酸鈉甲狀旁腺素

(PTH)rhPTH(1-34)20g骨吸收抑制劑骨形成促進劑性激素治療與骨質疏松對BMD有益預防椎體骨折預防非椎體骨折

絕經早期開始效果更好(<60歲)

明確藥物的適應證和禁忌證用最低有效劑量局部問題局部治療個體化（劑量、期限）加強安全性監(jiān)測HRT的原則

對骨密度有益降低首次及再次脊椎骨折風險無降低非椎體骨折風險證據(jù)降低侵潤性乳腺癌發(fā)生風險不增加子宮出血和子宮內膜癌風險

輕度增加靜脈血栓危險少數(shù)發(fā)生血管舒縮癥狀SERMs

（雷洛昔芬）降鈣素能有效降低椎體骨折危險性，但沒有對非椎體骨折危險降低無明確證據(jù)最適用于骨質疏松合并明顯疼痛者短期鎮(zhèn)痛考慮到治療目的是提高BMD和預防骨折，最好聯(lián)合用藥第一次注射后需留院觀察半小時以防發(fā)生過敏反應針劑止痛效果較鼻噴劑強降鈣素鮭魚降鈣素（密蓋息，考克）鰻魚降鈣素（益蓋寧）降鈣素的生理作用血-降低血鈣（僅在血漿鈣升高時）骨-抑制破骨細胞（15min起效）

-加強成骨過程（1h起效）刺激成骨細胞活性腎-減少腎小管對鈣、磷的重吸收神經-中樞性止痛作用（增加β-內啡肽的產生）

-外周止痛作用（抑制炎癥組織產生前列腺素）

《內科學》,郭世紱等《骨質疏松基礎與臨床》一種重要的神經遞質減輕疼痛改善情緒緩解緊張短時間迅速抑制破骨細胞活性，長期抑制其增殖降鈣素維生素D3PTH共同調節(jié)血鈣增加尿鈣排出促進尿鈉鉀、鎂、氯的排泄降鈣素的生理作用（總結）鮭魚降鈣素的用法用量常規(guī)治療：每日50—100IU皮下或肌肉注射隔日100IU皮下或肌肉注射癥狀改善后：50IU—100IU/次每周1—2次可持續(xù)3—6個月鮭魚降鈣素鼻噴劑200IU/日6個月

鰻魚降鈣素的用法用量鰻魚降鈣素20IU/周，肌肉注射。應用療程視病情及患者的其它條件而定降鈣素的不良反應、禁忌癥不良反應：面部潮紅、惡心，偶有過敏現(xiàn)象特點：初期明顯，逐漸減輕、消失

禁忌：對本品過敏者有過敏史的人，應作皮試：

用1ml注射器抽取本品0.2ml，用生理鹽水稀釋至1ml，皮下注射0.1ml(約1IU)觀察15分鐘，注射部位不超過紅色為陰性，超過中度紅色為陽性。

注射降鈣素前注意

由于它能立即降低血鈣水平可引起繼發(fā)性甲旁亢在應用前幾天宜先給服足量鈣劑雙膦酸鹽雙膦酸鹽與骨礦鹽具有高度親合力，性質穩(wěn)定,通過抑制骨吸收,影響骨重建過程,降低骨轉換率,而發(fā)揮治療的作用?？焖?、顯著提高全身各部位BMD有效減少全身各部位骨折發(fā)生（尤其是髖部骨折）是目前預防和治療各類骨質疏松的一線用藥抑制破骨細胞活性，減少骨質吸收選擇性地結合在骨吸收的活躍部位，抑制破骨細胞的活性，從而減少骨量被吸收

。當平均新形成的骨量超過被吸收的骨量時治療使骨量獲得持續(xù)的凈增加使骨量趨于恢復正常，雙膦酸鹽的作用機制

雙膦酸鹽的結構雙膦酸鹽有P-C-P特征性結構，可使骨的無機質與之相連，它是內源性焦磷酸鹽類似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。它有一個可變的R鏈決定其不同的效應和副作用。R鏈含氮后藥效較前有所不同。雙膦酸鹽的發(fā)展第一代第二代第三代其分子結構中側鏈是直鏈烴羥乙膦酸鈉結構中的側鏈引入了氨基阿侖膦酸鈉帕米膦酸鈉伊班膦酸鈉側鏈加上含氮的雜環(huán)利塞膦酸鈉唑來膦酸鈉國內上市雙膦酸鹽產品劃代藥品名稱商品名稱開發(fā)公司劑型抗骨吸收強度第一代依替（羥乙）膦酸鈉邦特林、依膦、洛迪Didronel美國ProcterCamble針劑1第二代氯屈膦酸鈉Bonefos固令（骨膦）、洛屈芬蘭Leiras公司針劑10帕米膦酸鈉阿可達Aredia、博寧Bonin瑞士CibaGeigy公司針劑100阿侖膦酸鈉福善美Fosamax天可、固邦意大利Gentili公司片劑1000伊班膦酸鈉邦羅力Bondrinate艾本德國BoehringerMannheim公司針劑8000～10000第三代利塞膦酸鈉積華固松Actonel德國HMR公司片劑5000唑來膦酸鈉擇泰zometa瑞士Novatis針劑200001999-2006年，21個國家級骨質疏松診療指南中有雙膦酸鹽類1.有最長期的臨床觀察(10)年2.具有循證醫(yī)學要求的一切證據(jù)3.在治療骨質疏松都放在一線地位阿侖膦酸鈉快速降低骨轉換指標（N-TX）24個月時：尿I型膠原N端肽 阿侖膦酸鈉:相比基線水平降低59%(p<0.001)

安慰劑:

相比基線水平降低9%

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