免疫信息學(xué)與疫苗研發(fā)研究進(jìn)展綜述

接種疫苗極大地減輕了醫(yī)療負(fù)擔(dān),降低了殘疾率和死亡率,提高了人類(lèi)的生活質(zhì)量。然而,一些新發(fā)傳染病和再發(fā)傳染病(ERID)的感染源有復(fù)雜的生活史和多變的抗原,使個(gè)性化疫苗的研發(fā)工作困難重重。此外,由于許多病原體,尤其是那些新型且抗原多變的病原體,它們的基因組已知,但與免疫相關(guān)的保護(hù)機(jī)制仍不清楚,導(dǎo)致ERID和具有復(fù)制生活史的病原體的疫苗開(kāi)發(fā)仍是一個(gè)難以完成的任務(wù)。生物信息學(xué)的工具可以用于預(yù)測(cè)新的抗原決定簇,使得疫苗的研發(fā)出現(xiàn)了新的模式。生物信息學(xué)因其提取信息和分析數(shù)據(jù)高效、全面的特點(diǎn),在免疫學(xué)相關(guān)研究中變得越來(lái)越重要。例如利用生物信息學(xué)只需掃描感興趣的病原體蛋白質(zhì)序列,就有可能發(fā)現(xiàn)疫苗候選的抗原位點(diǎn)。然而,生物信息學(xué)對(duì)于免疫學(xué)中的一些結(jié)構(gòu)和功能以及免疫過(guò)程的分析仍然是極其復(fù)雜的。因此,本研究著重介紹利用免疫信息學(xué)的技術(shù)分析基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中可用于設(shè)計(jì)疫苗的抗原決定簇的相關(guān)內(nèi)容以及該方法面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。1疫苗及其研發(fā)如何誘導(dǎo)疫苗產(chǎn)生特異性免疫一直是免疫學(xué)研究中所面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前很多傳統(tǒng)疫苗都是在對(duì)疫苗作用機(jī)制知之甚少或是一無(wú)所知的情況下,僅僅通過(guò)經(jīng)驗(yàn)獲得的。免疫信息學(xué)的方法可以兼顧到疫苗開(kāi)發(fā)中的許多因素,如病原體抗原的可變性,新發(fā)或再發(fā)傳染病以及人類(lèi)遺傳的差異性等。疫苗的長(zhǎng)效性取決于免疫記憶的刺激強(qiáng)度、抗體存在的時(shí)間和誘導(dǎo)的記憶細(xì)胞的種類(lèi)。免疫系統(tǒng)激活過(guò)程中的重要步驟是誘導(dǎo)免疫記憶的形成,這種誘導(dǎo)的強(qiáng)度決定了疫苗的效力。同時(shí),有證據(jù)表明能夠引起兩種特異性免疫過(guò)程的疫苗免疫效果更優(yōu)。盡管B細(xì)胞被認(rèn)為是疫苗免疫的主要效應(yīng)器,但反向免疫學(xué)和免疫組學(xué)的研究證明了T細(xì)胞同樣可以作為免疫效應(yīng)器,這一免疫靶位點(diǎn)的改變使得疫苗的研究有了更大的進(jìn)步,從而使疫苗設(shè)計(jì)能夠更好的聚焦易感人群。用克隆并表達(dá)細(xì)胞表面抗原的方法設(shè)計(jì)的疫苗對(duì)于復(fù)雜生活史的病原體和易多變的病原體經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)免疫效果較差的情況,因而常常需要輔以強(qiáng)效的佐劑,增加疫苗的特異性。而利用免疫信息學(xué)技術(shù)篩選病原體的基因組,能夠確定可能的疫苗靶位點(diǎn),從而制備針對(duì)該病原體的疫苗。綜上,免疫信息學(xué)是針對(duì)多種抗原病原體的疫苗和個(gè)性化疫苗設(shè)計(jì)的前進(jìn)方向。2免疫信息學(xué)和傳染病免疫信息學(xué)通過(guò)統(tǒng)計(jì)、計(jì)算、數(shù)學(xué)建模以及生物學(xué)知識(shí)和工具,精準(zhǔn)和具體地存儲(chǔ)并分析有關(guān)免疫系統(tǒng)及其功能的數(shù)據(jù)。為了多樣化地處理數(shù)據(jù),免疫信息學(xué)使用的工具跨越了生物信息學(xué)的各個(gè)方面,如數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建和管理、預(yù)測(cè)工具的形成和應(yīng)用等,以便更好地理解人和動(dòng)物的免疫系統(tǒng)并對(duì)抗一些難以預(yù)測(cè)的病原體。脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)的復(fù)雜程度高,病原體和抗原多變,因此需要大量的數(shù)據(jù)揭示人類(lèi)免疫系統(tǒng)的具體工作方式。而計(jì)算疫苗學(xué)能使得疫苗設(shè)計(jì)的研究變得更加容易、精準(zhǔn)和高效。為了更好地理解一些復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理,相關(guān)的電腦建模已經(jīng)涉及到了各種病毒、細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)。免疫信息學(xué)的許多工具可以篩選蛋白質(zhì)序列并識(shí)別MHC復(fù)合物的超型模體及其結(jié)合位點(diǎn),用于抗原決定簇為基礎(chǔ)的疫苗開(kāi)發(fā)。同時(shí),還有多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)能夠廣泛提供各種免疫學(xué)的相關(guān)研究成果。此外,最新的研究成果會(huì)被進(jìn)一步組織并存儲(chǔ)在數(shù)據(jù)庫(kù)中,從而為免疫學(xué)的發(fā)展提供強(qiáng)有力的支持,搜索這些數(shù)據(jù)庫(kù)能夠激發(fā)研究者對(duì)于包括癌癥在內(nèi)的病原體所引起的新發(fā)和復(fù)發(fā)疾病的疫苗研制的熱情。3病原體導(dǎo)致的新發(fā)或再發(fā)傳染病的實(shí)例新發(fā)傳染病(EIs)是一種全新的傳染病或本來(lái)就存在于人群中但當(dāng)前卻在人群中迅速傳播的傳染病類(lèi)型。再發(fā)傳染病是在人類(lèi)歷史上已經(jīng)發(fā)生過(guò)大面積流行,但再次傳播的傳染病類(lèi)型。人類(lèi)行為活動(dòng)的改變、環(huán)境的變化、人畜接觸以及微生物基因的突變等許多因素都會(huì)導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生和傳播。在這些因素的共同作用下,病原體在新生境中進(jìn)化,從而能夠更好地感染宿主并進(jìn)一步繁殖和傳播。大多數(shù)新發(fā)傳染病起源于特定的人群,能夠迅速傳播到另一人群并通過(guò)進(jìn)化上的優(yōu)勢(shì)成為全新的病原菌。某些微生物病原體則由動(dòng)物傳到人體,或從一個(gè)人群傳播到另一人群。人類(lèi)過(guò)于接近天然病原庫(kù)或病原體的宿主、全球人口的迅速增長(zhǎng)以及不佳的預(yù)防措施等因素疊加,導(dǎo)致傳染病大爆發(fā)。因此,相關(guān)疫苗的研究和開(kāi)發(fā)迫在眉捷。人類(lèi)對(duì)先天免疫和特異性免疫之間相互作用的了解與免疫信息學(xué)的應(yīng)用以及新發(fā)病原體的基因組、蛋白質(zhì)組以及病原體和免疫系統(tǒng)的相互作用機(jī)理的分析,有利于找到控制傳染病在不同人群中的擴(kuò)散傳播的最優(yōu)途徑。4多變抗原的病原體抗原變異性指病原體改變其表面蛋白從而規(guī)避宿主免疫攻擊的能力?？乖儺愋陨婕岸喾N機(jī)制,包括表面蛋白構(gòu)相的變化、表面蛋白抗原的轉(zhuǎn)變和漂移以及抗原蛋白的任何其他形式的改變。因此,抗原變異性在微生物病原體逃避宿主的免疫反應(yīng)和再次感染宿主的過(guò)程中起著重要作用。當(dāng)病原體改變其表面抗原時(shí),它可以逃避宿主的特異性免疫,從而再次感染宿主。細(xì)菌抗原變異的另一個(gè)重要原因是基因漂移,該過(guò)程通過(guò)質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移和噬菌體的轉(zhuǎn)染完成,其影響結(jié)果比基因突變更為重要。能夠成功生存在宿主免疫系統(tǒng)中的病原體,其抗原性和致病性是完全不同的。原先無(wú)致病性的生物可經(jīng)過(guò)這些途徑獲得致病性的基因,而一旦發(fā)生這種情況,將會(huì)產(chǎn)生新的致病菌,并引起新的傳染病爆發(fā)。5多表位疫苗免疫信息學(xué)在疫苗開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用已向設(shè)計(jì)多表位疫苗結(jié)構(gòu)的方向發(fā)展,而利用這種方法設(shè)計(jì)的疫苗有望完全解決多變性抗原的病原體所帶來(lái)的困擾。傳統(tǒng)方法研發(fā)的疫苗包括病原體的幾種蛋白質(zhì)或整個(gè)病原體,會(huì)增加不必要的抗原負(fù)擔(dān),增加了誘發(fā)過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn),而使用多肽疫苗則可以解決這些問(wèn)題。多肽疫苗由能夠引起高度特異性免疫反應(yīng)的短肽制成,通過(guò)信息學(xué)的技術(shù)構(gòu)建出的短肽具有多個(gè)表位抗原位點(diǎn),具有精確的靶向性。與單表位和傳統(tǒng)疫苗相比,多表位疫苗具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)該疫苗是由目標(biāo)病原體的多個(gè)不同的蛋白質(zhì)抗原靶位點(diǎn)拼接而成;(2)疫苗接種者體內(nèi)的多種T細(xì)胞受體(TCRs)可以很容易地識(shí)別出具有多個(gè)HLA表位的疫苗;(3)易于添加佐劑以提高其免疫原性;(4)可以激活體液和細(xì)胞免疫;(5)不需要的蛋白質(zhì)抗原可被排除在外,從而減少引起各種不良反應(yīng)的可能性。因此利用這種方法生產(chǎn)出來(lái)的新型疫苗可以有效預(yù)防大多數(shù)的傳染病,甚至可以預(yù)防HIV病毒。6個(gè)性化疫苗個(gè)性化疫苗是指以最佳的免疫效果為目標(biāo)的疫苗,其免疫原性最大化,過(guò)敏反應(yīng)以及其他副作用降到最低。個(gè)性化疫苗的關(guān)鍵是人類(lèi)更深入地理解HLA(MHC)系統(tǒng)中T細(xì)胞識(shí)別致病性多肽的過(guò)程。HLA分子具有穩(wěn)定的多態(tài)性和被準(zhǔn)確檢測(cè)的雙重優(yōu)勢(shì),這些優(yōu)點(diǎn)完美契合了個(gè)性化疫苗的設(shè)計(jì)。同時(shí),疫苗組學(xué)的發(fā)展有力地改進(jìn)了個(gè)性化疫苗開(kāi)發(fā)。此外,現(xiàn)代分子分析技術(shù)的高通量檢測(cè),特別是單核苷酸多態(tài)性(SNP)的連鎖不平衡圖譜,在個(gè)性化疫苗學(xué)和疫苗組學(xué)的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。研究表明,一些重要免疫相關(guān)基因的多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)同一疫苗產(chǎn)生不同免疫反應(yīng)。因此,更新的、更準(zhǔn)確的、更廉價(jià)的和可重復(fù)的測(cè)序技術(shù),擴(kuò)充了基因型-表現(xiàn)型的資料庫(kù),從而避免疫苗產(chǎn)生不良反應(yīng),并對(duì)免疫反應(yīng)的過(guò)程進(jìn)行可量化的和可預(yù)測(cè)性的研究。7孕婦疫苗傳染病對(duì)孕婦及其胎兒的影響巨大,2016—2017年寨卡病毒爆發(fā)期間有一千多名孕婦疑似感染了這種病毒,且相當(dāng)多的孕婦處于妊娠的前三個(gè)月。其中,約十分之一的妊娠中胎兒發(fā)生流產(chǎn)。也有一些資料提出,妊娠會(huì)惡化疾病的預(yù)后,進(jìn)而導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)。此外,病毒可以通過(guò)胎盤(pán)屏障,感染未出生的胎兒。產(chǎn)婦如果能夠接種疫苗,可以極大降低患病率與死亡率,但由于妊娠可以改變母體和胎兒的免疫反應(yīng),孕婦通常被排除在疫苗接種試驗(yàn)之外,且有關(guān)懷孕期間接種疫苗安全性的研究非常少。因此,需要通過(guò)研究孕婦及其未出生胎兒的特異性免疫系統(tǒng)的功能和反應(yīng),利用免疫信息學(xué)的資料和技術(shù)設(shè)計(jì)相關(guān)的疫苗。8展望隨著傳染病發(fā)病機(jī)制中免疫系統(tǒng)的相關(guān)研究和生物信息學(xué)知識(shí)的應(yīng)用,免疫學(xué)研究的新數(shù)據(jù)呈爆炸