認(rèn)知障礙 (老年性癡呆)

認(rèn)知障礙

（老年性癡呆）內(nèi)容大綱

認(rèn)知障礙與癡呆的概述（定義、病因、分類、流行病學(xué)）常見的各類癡呆（阿爾茨海默病、血管性癡呆）認(rèn)知障礙的治療和進(jìn)展2一、認(rèn)知障礙與癡呆定義1.認(rèn)知障礙是泛指各種原因?qū)е碌挠洃?、學(xué)習(xí)、定向、理解、判斷、計算、語言、視空間、執(zhí)行等功能的損害，包括輕度認(rèn)知功能損害到癡呆。2.癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的后天獲得性智能損害綜合征，認(rèn)知損害的程度足以干擾日常生活能力或社會職業(yè)功能。常伴有精神、行為和人格異常。具有慢性或進(jìn)行性的特點。癡呆概述3一、癡呆的危險因素1.遺傳因素:AD患者的一級親屬患AD的機(jī)率是一般人的4倍2.人口學(xué)因素:年齡、性別、文化程度及社會經(jīng)濟(jì)狀況3.血管危險因素:高血壓、高膽固醇、糖尿病、肥胖、貧血及心力衰竭4.合并疾病:抑郁（是AD的前驅(qū)癥狀，還是AD的遠(yuǎn)期危險因素）、腦外傷5.職業(yè)危險因素:有機(jī)溶劑、電磁場、鉛6.生活方式:咖啡、吸煙、飲酒7.身體鍛煉:通過鍛煉可提高心血管的適應(yīng)性可緩解年齡對認(rèn)知損害的影響8.其他因素:甲狀腺疾病、維生素B12及葉酸水平、缺氧性疾病等。4二、癡呆分類按病因分類按病變部位分類按治療效果分類按病情輕重分類其他分類1.神經(jīng)變性性疾?。篈D、路易體癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹、側(cè)索硬化伴癡呆等2.血管性疾?。憾喟l(fā)梗死性癡呆、皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆3.炎癥和感染：多發(fā)性硬化、腦炎、艾滋病癡呆綜合征、梅毒4.其他神經(jīng)精神疾?。猴B內(nèi)腫瘤、亞急性聯(lián)合變性、腦外傷、癲癇、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥、抑郁癥（假性癡呆）5.系統(tǒng)疾?。焊文I功能衰竭、嚴(yán)重貧血、代謝疾病、維生素缺乏等1.皮質(zhì)性癡呆：AD、額顳葉變性等2.皮質(zhì)下癡呆：錐體外系病變、腦白質(zhì)病變、血管性癡呆等3.皮質(zhì)、皮質(zhì)下混合性癡呆：感染性癡呆、中毒或代謝性腦病4.其他癡呆：腦外傷后和硬膜下血腫癡呆1.輕度：記憶及智能障礙影響日常生活，但能獨立生活，主要影響近記憶，完成復(fù)雜任務(wù)有障礙2.中度：記憶及智能障礙影響到獨立生活，需他人照顧，對任何事物完全缺乏興趣3.重度：記憶及智能障礙較嚴(yán)重，日常生活完全依賴他人照顧1.不可逆性：阿爾茨海默病、路易體癡呆、帕金森病、額顳葉變性2.可逆性：感染性癡呆、中毒或代謝性癡呆1.按年齡：老年前期癡呆（﹤60歲）和老年期癡呆（﹥60歲））2.按疾病病程：臨床前期、臨床無癡呆期和臨床癡呆期3.按遺傳：遺傳性癡呆和散發(fā)性癡呆5鏡頭下罹患癡呆的老人們…早期識別和治療或許能給他們一個不一樣的生命歷程！6老年癡呆（阿爾茨海默?。?/p>

Alzheimer’sdisease,AD

1..賈建平等,中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南.人民衛(wèi)生出版社,2010,11月；2.熊云云等.中華神經(jīng)科雜志,2009,11:729-363.TakedaS,MolBiosyst2011;7(6):1822-74.PeilaR,etal.Diabetes2002;51(4):1256-62.5.PasquierF,etal.Diabetesmetab2006;32:403-14

癡呆是以認(rèn)知功能障礙為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征1

AD是老年期癡呆首要病因,是一種以隱匿起病、認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為特征的神經(jīng)變性疾病,伴日常生活能力受損和精神行為改變1。

65-85歲的老人平均每增加5歲，AD的患病率增加1倍1；

高血壓、高血脂、抑郁等老年常見病是AD的發(fā)病危險因素2；T2DM是AD的獨立危險因素2；DM患者較無DM人群患癡呆的機(jī)率高出1-3倍，最終約10%的DM患者會發(fā)展成癡呆3-5765歲以上癡呆的患病率為4-6%，80歲以上為20%。歐美AD占首位，VaD次之；我國AD患病率高于VD。全球每7秒鐘就會產(chǎn)生一個新的癡呆患者！癡呆死亡率第四位（心臟病、癌癥、中風(fēng)之后）癡呆是在癌癥和心臟病后的第3位花費最大的疾病。ADI發(fā)表文章：Lancet,2005女性男性患病人數(shù)整合資料來源于多項歐洲研究(Loboetal2000);(China)Zhangetal200510,000,8,000,6,000,4,000,2,000,

19301940195019601970198019902000201020202030年數(shù)65-74歲75-84歲85+歲8中國癡呆

--患者人數(shù)居世界之最我國老年癡呆的患病率老年人年齡每增加10歲，癡呆的患病率增加1倍2025年老年癡呆患者數(shù)（萬人）中國540萬美國390萬印度370萬770萬/年，全球每4秒鐘出現(xiàn)一位新的AD患者數(shù)據(jù)來源：全球阿爾茨海默協(xié)會聯(lián)盟，發(fā)布時間：2012年9月21日國際阿爾茨海默日癡呆--全球危機(jī)9中國對于AD的認(rèn)知還處于“一高三低”狀態(tài)-----患病率高（65歲以上老年人AD患病率為5.9％）1-----就診率低（輕、中、重度癡呆的就診比例為14.4％、25.6％和33.6％（1998-1999））2-----診斷準(zhǔn)確率低（診斷符合率26.9%）2-----治療率低（服藥治療者僅為21.3％）2中國AD患者從出癥狀至首次確診時間，平均在1年（3～21個月）以上；確診時病情多為中重度（67%），已錯過最佳治療階段3ZhangZX,eta1》ArchNeurol，2005，62：447453．張振馨等中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2004，26：116-21．彭丹濤.中華老年醫(yī)學(xué)雜志2010;29(8):691-3Alzheimer’sdiseaseinChina101.阿爾茨海默病2.血管性癡呆3.路易體癡呆4.Pick病和額顳癡呆5.帕金森病癡呆

常見的各類癡呆ADVDAD+VDDLBPDD11

1906年11月26日，在德國慕尼黑舉行的“德國精神病學(xué)會”年會上，阿爾茨海默首次報告了他對1例51歲腦功能漸進(jìn)性衰退女性患者（與其他精神分裂癥不同，主要表現(xiàn)為記憶力明顯下降，理解力差，伴幻覺，妄想及尖叫等）長達(dá)4年9個月的觀察、診治以及隨訪結(jié)果，以后他又陸續(xù)收集了4例病人撰文發(fā)表。后人將該病命名為阿爾茨海默病。Dr.AloisAlzheimer(1864-1915)第一個確診的AD患者，51歲AugusteD德國巴伐利亞州精神科醫(yī)師和神經(jīng)解剖學(xué)家阿爾茨海默病12神經(jīng)病理肉眼觀察大體標(biāo)本

腦重量常少于1000克,大腦皮層普遍萎縮。正常AD腦萎縮：腦回變窄,腦溝增寬尤以顳,頂及前額的萎縮明顯13神經(jīng)炎斑神經(jīng)纖維纏結(jié)

氧化膽堿能傳遞系統(tǒng)受損及興奮性氨基酸毒性認(rèn)知功能等異常興奮性毒性Aβ蛋白生成和沉積神經(jīng)元細(xì)胞死亡AD的發(fā)病機(jī)制JeffreyL.Cummings.NEnglJMed2004;351:56-67（β淀粉樣蛋白）GenesAgeEnvironment可溶性Aβ寡聚體是真正的神經(jīng)毒性物質(zhì),是AD的病理基礎(chǔ)A-日常生活自理能力(ADL)B-精神行為異常(BPSD)C-認(rèn)知功能障礙(CI)14b-淀粉樣蛋白(Ab)沉積等ChAT\ACh減少等記憶\認(rèn)知功能障礙\癡呆遺傳因素環(huán)境因素海馬新皮質(zhì)病理改變生化改變癥狀病因&發(fā)病機(jī)制15

AD的組織病理學(xué)特征病理

老年斑(SP)

神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)

神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生神經(jīng)元顆粒空泡變性血管淀粉樣變16結(jié)構(gòu)與成分:含Ab等細(xì)胞外沉積物＋殘存神經(jīng)元突起組成

50~200

m球形結(jié)構(gòu)老年斑附近大量膠質(zhì)細(xì)胞增生等免疫炎性反應(yīng)病理1.老年斑(senileplaques,SP)

主要分布:新皮質(zhì)\海馬\丘腦\杏仁核Alzheimer病的老年斑(銀染)172.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles,NFTs)

病理

NFTs可見于正常老年人顳葉\其他神經(jīng)變性病

AD的NFTs遍及大腦,海馬\內(nèi)嗅皮質(zhì)大錐體細(xì)胞常見細(xì)胞內(nèi)含過磷酸化tau蛋白&泛素的沉積物神經(jīng)原纖維纏結(jié)(銀染)神經(jīng)原纖維經(jīng)扭曲\增厚

\凝集呈線團(tuán)狀或袢形結(jié)構(gòu)18病理3.神經(jīng)元丟失

AD神經(jīng)元突觸較正常人減少36%~46%皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失,常伴膠質(zhì)細(xì)胞增生主要累及表淺皮質(zhì)較大的膽堿能神經(jīng)元發(fā)病愈早,神經(jīng)元丟失愈明顯神經(jīng)元&突觸減少與臨床表現(xiàn)相關(guān)19結(jié)構(gòu)成分:

細(xì)胞漿內(nèi)形成異?？张萁Y(jié)構(gòu),有中心致密顆粒抗tubulin\tau蛋白\泛素抗體呈陽性反應(yīng)物質(zhì)在正常老化中很少發(fā)生病理4.顆?？张葑冃苑植?海馬錐體細(xì)胞層最易受累205.血管淀粉樣變

病理腦血管內(nèi)皮細(xì)胞可見Ab沉積血管淀粉樣變與老年斑類淀粉核心都是Ab

血管淀粉樣物質(zhì)沉積(HE染色)21癡呆的臨床表現(xiàn)

ABCforDementiaActivitiesofdailylivingBehaviour

Cognition

A--日常生活自理能力下降（Activityofdailyliving，ADL）

B--精神行為異常

(BPSD.Behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia)

C--認(rèn)知功能障礙

(cognition)22臨床表現(xiàn)記憶力：學(xué)會新知識有障礙、近期記憶損害視空間技能：圖形定向障礙、結(jié)構(gòu)障礙語言：列述一類名詞差、命名不能精神行為：情感淡漠、偶爾易激惹或悲傷運動系統(tǒng)：正常腦電圖：正常頭部CT：正常記憶力：近及遠(yuǎn)記憶明顯損害視空間技能：構(gòu)圖差、空間定向差語言：流利型失語計算力：失算認(rèn)識：視失認(rèn)運用：意向運動性失用精神行為：漠不關(guān)心運動系統(tǒng)：不安腦電圖：背景腦電圖為慢節(jié)律頭部CT：正常或腦室擴(kuò)大、腦溝變寬第三階段(發(fā)病5～12年)智能：嚴(yán)重衰退運動：四肢強直或屈曲癱瘓括約肌：大、小便失禁腦電圖：彌漫性慢波頭部CT：腦室擴(kuò)大和腦溝變寬第二階段(發(fā)病2～10年)第一階段(發(fā)病1～3年)23診斷標(biāo)準(zhǔn)1984年NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)2007年NINCDS-ADRDA修訂標(biāo)準(zhǔn)2011年NIA/AA診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS-ADRDA美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所一老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會242007年標(biāo)準(zhǔn)2007標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)早期診斷，確定了早期臨床特征和生物標(biāo)記物新標(biāo)準(zhǔn)特異性使其不再使用possibleAD這一層次診斷新標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上依賴影像和腦脊液化驗等輔助檢查新標(biāo)準(zhǔn)的確定診斷中認(rèn)可了AD遺傳學(xué)的價值

確診標(biāo)準(zhǔn)臨床和組織病理（腦活檢或尸檢）證實為AD臨床和遺傳學(xué)（染色體１,14,21突變）證實為AD25符合癡呆并具有以下特征：隱襲起病，數(shù)月-數(shù)年明確的認(rèn)知功能下降的報告或者觀察早期顯著的下列任一種認(rèn)知功能損害（至少還應(yīng)有另一認(rèn)知領(lǐng)域的損害）：記憶下降表現(xiàn)非記憶下降表現(xiàn)語言功能：找詞困難視空間功能損害執(zhí)行功能損害有其他疾病證據(jù)時不診斷AD：CVD、DLB、FTD等G.M.McKhannetal.Alzheimer’s&Dementia2011;7(3):263-92011NIA/AA

很可能的AD臨床核心標(biāo)準(zhǔn)美國國立老齡研究所與AD學(xué)會262011年NIA/AA創(chuàng)新性

重新定義AD基于生物標(biāo)志物的進(jìn)展，對AD概念進(jìn)行更新；將AD劃分為三個階段：分級診斷旨在早期識別和干預(yù)。

臨床前期AD（AD-P）

AD型MCIAD型癡呆

診斷標(biāo)準(zhǔn)中納入了生物標(biāo)記物檢，

提高了診斷的確定性；推進(jìn)了生物標(biāo)志物的應(yīng)用。癡呆是認(rèn)知障礙的晚期（不可逆）階段

推進(jìn)AD型癡呆-AD型MCI-臨床前期AD的研究轉(zhuǎn)向。27AD的生物標(biāo)記物動態(tài)變化的理論模型Sperling.R.A.,etal.Alzheimer’sandDementia2011;7(3):280-9228認(rèn)知功能篩查簡短精神狀況檢查(MMSE）蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）畫鐘測驗（CDT)長谷川癡呆量表（HDS）認(rèn)知篩檢量表（CASI）ADAS-cog29TimoErkinjuntti-MRUScore0Score1Score2Score3Score4PD0.3%/yPDD1.2%/yDLB1.4%/yAD2.0%/y±1%Control0.2%/y,30-50y;0.3%/y,60sAD：MRI顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮

(Scheltensetal1992,1995;Burton2005)30[18F]FDG正常vsAD31AD:MRI和PET影像淀粉樣蛋白PET檢查作為AD的一種生物學(xué)標(biāo)記物(Shoghi-JadidK,etal,AmJGeriatrPsychiatry2002;10:24-35)1832Alzheimer病PET表現(xiàn)

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)輔助檢查33診斷標(biāo)準(zhǔn)1984年NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)2007年NINCDS-ADRDA修訂標(biāo)準(zhǔn)2011年NIA/AA診斷標(biāo)準(zhǔn)NINCDS-ADRDA美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所一老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會341984年版NINCDS-ADRDA的特點容易漏診早期AD患者，缺乏明確的診斷性標(biāo)記物，沒有特異性。兩步法，排除性標(biāo)準(zhǔn)VarmaAR,etal.JNeyrolNeurosurgPsychiatry1999,66:184-8KazesAM,etal.AlzheimerDisAssocDisord1993,7:152-64352007年標(biāo)準(zhǔn)2007標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)早期診斷，確定了早期臨床特征和生物標(biāo)記物新標(biāo)準(zhǔn)特異性使其不再使用possibleAD這一層次診斷新標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上依賴影像和腦脊液化驗等輔助檢查新標(biāo)準(zhǔn)的確定診斷中認(rèn)可了AD遺傳學(xué)的價值

確診標(biāo)準(zhǔn)臨床和組織病理（腦活檢或尸檢）證實為AD臨床和遺傳學(xué)（染色體１,14,21突變）證實為AD36符合癡呆并具有以下特征：隱襲起病，數(shù)月-數(shù)年明確的認(rèn)知功能下降的報告或者觀察早期顯著的下列任一種認(rèn)知功能損害（至少還應(yīng)有另一認(rèn)知領(lǐng)域的損害）：記憶下降表現(xiàn)非記憶下降表現(xiàn)語言功能：找詞困難視空間功能損害執(zhí)行功能損害有其他疾病證據(jù)時不診斷AD：CVD、DLB、FTD等G.M.McKhannetal.Alzheimer’s&Dementia2011;7(3):263-92011NIA/AA

很可能的AD臨床核心標(biāo)準(zhǔn)美國國立老齡研究所與AD學(xué)會372011年NIA/AA創(chuàng)新性

重新定義AD基于生物標(biāo)志物的進(jìn)展，對AD概念進(jìn)行更新；將AD劃分為三個階段：分級診斷旨在早期識別和干預(yù)。

臨床前期AD（AD-P）

AD型MCIAD型癡呆

診斷標(biāo)準(zhǔn)中納入了生物標(biāo)記物檢，

提高了診斷的確定性；推進(jìn)了生物標(biāo)志物的應(yīng)用。癡呆是認(rèn)知障礙的晚期（不可逆）階段

推進(jìn)AD型癡呆-AD型MCI-臨床前期AD的研究轉(zhuǎn)向。38AD的生物標(biāo)記物動態(tài)變化的理論模型Sperling.R.A.,etal.Alzheimer’sandDementia2011;7(3):280-9239輔助檢查神經(jīng)心理學(xué)檢查:認(rèn)知功能障礙明顯簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE/MOCA)韋氏成人智力量表(WAIS-RC)臨床癡呆評定量表(CDR)ELISA檢測:腦脊液tau蛋白和Aβ升高CT&MRI:腦皮質(zhì)萎縮明顯基因監(jiān)測:為診斷提供參考APP、PS-1或PS-2基因檢測可確診FADApoE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)

40TimoErkinjuntti-MRUScore0Score1Score2Score3Score4PD0.3%/yPDD1.2%/yDLB1.4%/yAD2.0%/y±1%Control0.2%/y,30-50y;0.3%/y,60sAD：MRI顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮

(Scheltensetal1992,1995;Burton2005)41AD:MRI和PET影像淀粉樣蛋白PET檢查作為AD的一種生物學(xué)標(biāo)記物(Shoghi-JadidK,etal,AmJGeriatrPsychiatry2002;10:24-35)1842[18F]FDG正常vsAD43血常規(guī)惡性貧血血沉免疫異常性疾病電解質(zhì),血糖,肝腎功能,鈣代謝性疾病,肝病,腎病尿液檢查腎臟病HIV，梅毒學(xué)檢查梅毒維生素B1,B12,葉酸,煙酸維生素缺乏病,惡性貧血甲狀腺及腎上腺功能檢查甲減或甲亢,柯興氏綜合征等腦脊液梅毒,隱球菌,其他腦部感染毒物或重金屬檢查中毒,環(huán)境毒物等APOE基因型影像學(xué)檢查CT、MRI、SPECT、PET、MRS、fMRI等排除性檢查44癡呆局灶性體征血管性癡呆癡呆綜合癥的鑒別診斷實驗室異常甲狀腺機(jī)能減退B12缺乏(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)中國各種癡呆類型的患病率45概念：各種腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙綜合征，包括血管性輕度認(rèn)知功能障礙和血管性癡呆（VaD）。一）病因或危險因素：1．血管病變:腦動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、卒中史可提示2．神經(jīng)變性:部分病人可能合并神經(jīng)變性3．其它：低文化程度、高齡、遺傳2.鑒別診斷(1)血管性癡呆(VD)診斷&鑒別診斷診斷：中風(fēng)病史+明顯局灶NS體征

+影像學(xué)證據(jù)

1.梗死腦組織過大：容積超過80~150ml易出現(xiàn)癡呆癥狀2.關(guān)鍵部位梗死：如額葉、顳葉、邊緣葉；3.多梗死性癡呆(multi-infarctdementia,MID)：發(fā)生在皮質(zhì)下白質(zhì)（Binswanger?。⒒坠?jié)、丘腦多發(fā)性腔隙梗死。4.腦出血性疾病5.神經(jīng)遺傳性疾?。撼Ｈ旧w顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）6.混合性癡呆（AD+VD；VD+AD）47ADDTC可能的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)癡呆與腦血管病的關(guān)系不十分確定，具備以下一條或以上（1）單次卒中的病史或證據(jù)，但卒中與癡呆無明顯的時間關(guān)系（2）Binswanger綜合征，包括以下3點：①早期出現(xiàn)的不能夠用泌尿系疾病解釋的尿失禁，或不能夠用外周病變解釋的步態(tài)異常②血管危險因素③影像學(xué)顯示的廣泛的白質(zhì)病變診斷的敏感性70%，特異性78%48不同類型VaD的影像學(xué)特點多發(fā)梗死性血管性癡呆（MID）患者腦部核磁共振T2加權(quán)像示多個皮質(zhì)-皮質(zhì)下梗死關(guān)鍵部位梗死性癡呆患者腦部核磁共振T2加權(quán)像示獨立梗死灶皮質(zhì)下血管性癡呆（SVD）患者腦部反轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖序列核磁共振示腔梗和缺血性白質(zhì)病變LeeAY,etal.ChonnamMedJ.2011;47(2):66-71.49(2)抑郁癥(Depression):又稱假性癡呆主要表現(xiàn):抑郁心境,對各種事情缺乏興趣合并認(rèn)知損害:記憶障礙\注意障礙等伴睡眠障礙:失眠\早醒等伴軀體化癥狀:易疲勞或無力2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷50額顳癡呆(Pick病)