血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI的臨床藥學(xué)特征

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕的臨床藥學(xué)特征1編輯pptACEI被一致推薦過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕治療心血管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預(yù)防，并寫入國內(nèi)外指南之中。?2021ESH/ESC高血壓管理指南??2021AHA/ACC/CDC高血壓管理科學(xué)聲明：高血壓控制的有效途徑??2021年成人高血壓治療指南?〔JNC-8〕?2021ACCF/AHA心力衰竭管理指南??2007中國慢性心衰指南?………一致推薦ACEIACEI的地位2編輯pptACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類ACE的活性部位中，其中一個含Zn2+的是ACE抑制劑有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。現(xiàn)有的ACE抑制劑與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類：代表藥物：開博通研發(fā)時間：1981代表藥物：雷米普利、

賴諾普利等研發(fā)時間：1985-1991代表藥物：蒙諾研發(fā)時間：1991巰基類ACEI羧基類ACEI膦酸基類ACEI3編輯pptACEI藥代動力學(xué)特點藥物半衰期（h）經(jīng)腎排泄（%）劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法巰基類

卡托普利29512.5~100mg,3次/d佐芬普利4.5607.5~30mg,2次/d羧基類

貝那普利11885~40mg,1次/db西拉普利10801.25~5mg,1次/d依那普利11885~40mg,1次/db咪達(dá)普利8

2.5~10mg,1次/d賴諾普利12705~40mg,1次/d培哚普利3~10754~8mg,1次/d喹那普利2~47510~40mg,1次/db雷米普利13~17602.5~10mg,1次/db螺普利1.6503~6mg,1次/d群多普利16~24331~4mg,1次/db膦酸基類

福辛普利125010~40mg,1次/db:也可將每日劑量等分成2次服用4編輯ppt喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低1.DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低各種ACEI的組織親和力5編輯ppt雷米普利：藥代能力優(yōu)異6編輯ppt1008060402000.11101001000心肌ACE活性的抑制(%)雷米普利卡托普利賴諾普利依那普利濃度(μmol/L)1.AmJCardiol1993;72:25H雷米普利以較低的ACEI血漿濃度實現(xiàn)心肌保護(hù)雷米普利心肌內(nèi)的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它ACEI，心臟保護(hù)更勝一籌7編輯pptACEI對于RAS和KKS系統(tǒng)的作用機(jī)制肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增生無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增生基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增生凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEI抑制抑制阻斷ARB抑制轉(zhuǎn)化阻斷降解增加8編輯pptAng-(1-7)的降壓機(jī)制內(nèi)皮依賴性舒血管作用機(jī)制復(fù)雜，在不同種屬或組織由不同血管活性物質(zhì)介導(dǎo)，如NO、前列腺素、內(nèi)皮源性超極化因子等，產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用、降低血壓，拮抗AngII的作用。非內(nèi)皮依賴性舒血管作用推測與抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號有關(guān)與緩激肽〔BK〕的舒血管作用的協(xié)同效應(yīng)9編輯ppt1.FerraioCM,etal.AmJHypertens.1998;11:137-146.高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低0510152025P<0.01高血壓患者(N=18)血壓正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄〔pmol/mmol肌酐〕Ang-(1-7)有降壓作用10編輯pptACEI的根本藥理作用11編輯ppt血管緊張素原血管緊張素I激肽原ACE失活性〔無活性的肽〕血管緊張素II腎素PAI-1NO緩激肽NOt-PAACEI對纖溶平衡系統(tǒng)的作用ACEIACEI能降低PAI-1的濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值，增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的血小板凝集。12編輯ppt炎癥反響腎單位喪失出球小動脈收縮>入球小動脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球玻璃樣變長期作用腎小球硬化氧化應(yīng)激足細(xì)胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細(xì)胞外基質(zhì)↑粘附分子↑趨化因子↑巨噬細(xì)胞浸潤↑PAI-1、TGF-β↑細(xì)胞增生、膠原沉積AngII腎小管間質(zhì)纖維化腎損傷蛋白尿1.AmJMed.2004;116:263–272循環(huán)RAAS組織RAASAngII過度激活A(yù)T1高濾過AngII是高血壓腎臟損傷中的重要生物因子13編輯pptACEI在心衰治療中的應(yīng)用全部階段的患者目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和〔或〕功能異常，但有心力衰竭高發(fā)危險的患者-階段A〔IIaA〕、階段B、C、D〔IA〕全部NYHAI、II、III、IV級患者〔IA〕所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無病癥的左室收縮功能異?；颊呤堑谝活愃幬镒C明能降低心衰的死亡率，是心衰治療的基石。都必須使用ACEI，而且需終身使用，除非有禁忌癥或不能耐受14編輯ppt39項試驗的薈萃分析結(jié)果

顯示了ACEI對心衰的顯著益處ACEI組降低24％P<0.001

ACEI降低35％P<0.001因心力衰竭住院或死亡總死亡率1.JAMA,May10,1995;273(18):1450-6ACEI對心衰有顯著益處15編輯ppt循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)：ACEI對血管性疾病患者的良好保護(hù)作用對PEACE，HOPE及EUROPA的三項無LVSD或心衰的穩(wěn)定性血管疾病薈萃分析1.Lancet.2006;368:581-88.ACE抑制劑組事件（%）對照組事件（%）風(fēng)險比（95%CI）P值總體死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA6.16.90.89(0.77-1.02)0.098PEACE7.28.10.88(0.75-1.04)0.13總體7.88.90.86(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死HOPE5.97.50.770.65-0.900.0013EUROPA4.86.20.770.66-0.900.0010PEACE5.35.31.000.83-1.210.98總體5.36.40.820.75-0.910.0001致命、非致命性卒中HOPE3.44.90.680.55-0.840.0003EUROPA1.61.70.960.73-1.270.77PEACE1.72.20.760.56-1.040.089總體2.22.80.770.66-0.890.000416編輯ppt雷米普利顯著降低各種心血管事件和死亡危險性HOPE研究顯示雷米普利與撫慰劑相比，在降低CV死亡復(fù)合終點，心肌梗死或腦卒中心血管事件方面有顯著優(yōu)勢P<0.0011.NewEnglandJouranlofMedIcine,January20,2000150017編輯pptSAVEAIRETRACE0204060病死率(%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后3－16天開始治療雷米普利顯著降低心梗后病死率1.NEnglJMed.1995;333:1670-1676.2.NEnglJMed.1992;327:669-677.3.Lancet.1993;342:821-828.撫慰劑18編輯pptACEI：6個強(qiáng)適應(yīng)證的抗高血壓藥1.JAMA.2003;289:2560-257219編輯pptAECI，有效保護(hù)腎單位1.JClinInvest.1986Jun;77(6):1993-2000.未治療ACEI其他降壓藥動物試驗，高血壓模型，隨機(jī)分為未治療〔1、4組〕、ACEI〔2、5組〕、氫氯噻嗪+利血平+肼屈嗪〔3、6組〕治療12周腎小球毛細(xì)

血管透明樣變腎小球毛細(xì)

血管透明樣變20編