鹽酸苯達莫司汀合成路線分析

鹽酸苯達莫司汀合成路線分析

——化學制藥工藝學

專業(yè)：

姓名：學號：1編輯ppt鹽酸苯達莫司汀

(bendamustinehydrochloride，BH)化學名為一水合4－[1－甲基－5，5－N，N－二－(2'－氯乙基)－氨基－1H－苯并咪唑]－2－基丁酸鹽酸鹽，2編輯ppt背景資料本品最早是由德國的VonWernerOzegowski和DietrichKrebs于1963年在德國研制成功，是一種雙功能基烷化劑，主要通過烷化作用使DNA單鏈和雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能和合成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用［1］。1971－1992年鹽酸苯達莫司汀由Jenapharm公司以商品名Cytostasan生產(chǎn)。1993年后，由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德國上市銷售，臨床用于治療乳腺癌、慢性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤的單獨治療或聯(lián)合用藥。2021年3月，由Cephalon公司開發(fā)的鹽酸苯達莫司汀經(jīng)美國FDA批準用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)，商品名Treanda，同年10月31日該藥又獲準用于惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療.[2]-[4]3編輯ppt合成路線一以N-甲基-4-硝基鄰苯二胺為原料，先與戊二酸酐發(fā)生取代反響，后環(huán)合成苯并咪唑環(huán)類衍生物，再將硝基復原成氨基，接著用環(huán)氧乙烷取代氨基上的氫，最后與氯化亞砜反響氯代并水解成鹽，制備得鹽酸苯達莫司汀[5]。4編輯ppt合成路線一優(yōu)缺點該合成方法反響條件溫和，操作相對簡單，但是產(chǎn)率不高，原料不易購置，使工業(yè)化生產(chǎn)受限制。同時氯代反響中使用氯化亞砜為氯化劑，副反響較多，很難獲得符合原料藥要求的產(chǎn)品，對單雜及總雜的控制要求較高。在脂肪烴及烷烴氯代時多項選擇擇使用氯化亞砜為氯化劑，而在芳香烴中可選用三氯氧磷為氯代試劑。5編輯ppt合成路線二以2,4-二硝基氯苯為原料經(jīng)取代、復原、?；?、環(huán)合、復原、取代、水解、成鹽等9步反響合成鹽酸苯達莫司汀。[6]6編輯ppt合成路線二優(yōu)缺點合成路線二的起始原料相對易得，收率較方法一有所提高，而反響條件也更加溫和，也適于工業(yè)化生產(chǎn)，不過其缺點在于反響步驟多，有9步反響，從而影響到了其總收率。另外，方法中需在加壓條件下氫化，對設備要求較高。同時，也因其氯化劑選擇了與路線一相同的氯化亞砜，也就有相同的方法缺陷。7編輯ppt合成路線三以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-a)為起始原料，經(jīng)復原得到5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-b)，再取代得到5-{[雙(2-羥基乙基)氨基}-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-c)，進一步氯代，最后水解成鹽制備得目標物鹽酸苯達莫司汀，共三步反響。[7]-[9]8編輯ppt合成路線三優(yōu)缺點合成路線三的方法作為對合成路線二的改進，改變了催化劑的種類，防止了使用氫氣的過程，對反響條件(如反響溫度、反響溶劑、反響壓力、催化劑及其用量等)的工藝參數(shù)作了優(yōu)化更新，操作簡單、適于工業(yè)化，并能獲得較高的收率和高純度的鹽酸苯達莫司汀。9編輯ppt合成路線四以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋為起始原料,經(jīng)鈀碳氫化復原、環(huán)氧乙烷取代、氯化亞砜氯化、鹽酸水解并成鹽等反響合成鹽酸苯達莫司汀。[10]-[13]10編輯ppt合成路線四優(yōu)缺點以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋為起始原料,經(jīng)復原、取代、氯化、成鹽等反響合成目標化合物,縮短合成步驟,降低能耗；在鈀炭加氫催化反響下,縮短了反響時間,提高了產(chǎn)品收率,回收的鈀炭催化劑通過再生可以重復利用3~5次；5[雙〔2-羥乙基〕氨基]-1-甲基-2本并咪唑丁酸乙酯經(jīng)過柱純化后,可提高產(chǎn)品質量,且制備所得產(chǎn)物為固體物；粗品只需重結晶一次。11編輯ppt合成路線五以2，4-二硝基氯苯為原料，以氯乙酸?；?、NaBH4復原的方法得到化合物7，經(jīng)六步反響制得目標化合物鹽酸苯達莫司汀.[14]-[16]12編輯ppt合成線路五優(yōu)缺點本合成路線以2，4-二硝基氯苯和甲胺為原料，經(jīng)親核取代、復原，中間體化合物2不經(jīng)別離，可以一鍋法合成化合物3，縮短了反響時間，簡化了后處理方法。采用中間體6與氯乙酸?；?、NaBH4復原，一鍋法得到化合物7。產(chǎn)率，明顯提高，后處理方法簡便，只需調節(jié)pH至中性，冷卻析晶13編輯ppt參考文獻1[1]BremerK，RothW，Bendamustine．Alowtoxicnitrogenmustardderivativewithhighefficiencyinmalignantlymphamas［J］．TumordiagnTher，1996，17(1):1－6．[2]陳棟，宮平．鹽酸苯達莫司汀(bendamustinehydrochlo-ride)［J］．中國藥物化學雜志，2021，19(2):159-160．[3]陳祥峰,馬俊杰.苯達莫司汀的藥理與臨床研究[J].中國新藥雜志,2021,20(8):665-668.[4]任健,程卯生.鹽酸苯達莫司汀(bendamustinehydrochloride)[J].中國藥物化學雜志,2021，18(5):399-340.[5]OzegowskiW,KrebsD.Aminos?ureantagonisten.III.ω-[Bis-(β-chlor?thyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propionbzw.-butters?urenalspotentielleCytostatika[J].JfürPraktischeChemie,196320(3-4):178-86.[6]高麗梅,汪燕翔,宋丹青.鹽酸苯達莫司汀的合成[J].中國新藥雜志,2007,16(23):1960-197014編輯ppt參考文獻2[7]潘英,倪海華,鄒愛峰,劉家健.鹽酸苯達莫司汀的合成工藝研究[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊),2021,04:167-170.[8]戴延鳳，張勝菊，付敏．鹽酸苯達莫司汀的合成［J］．化學試劑，2021，32(8):753-755．[9]JianC，KatrinP．Discoverofanovelefficientandscalableroutetobendmustinehydrochloride:TheAPIintreanda［J］．OrgProcessＲesDev，2021，15(5):1063-1072．[10]方新德．葫蘆素類化學成分的化學與生物活性的研究進展［J］．國外醫(yī)學藥學分冊．1985，12(3):132-135．[11]JayapraKasamB，SeeramNP，NairMG．Anticancerandanti-inflammatoryactivitiesofcucurbitacinsfromCucurbi-taandreana［J］．CancerLett，2003，189(1):11-16．[12]梁西周．苯達莫司汀的合成優(yōu)化［J］．中國化工貿易．2021，6(6):288-289．15編輯ppt參考文獻3[13]陳文華,鄒麗敏,張斐,張連第,廖明毅,丁黎.鹽酸苯達莫司汀有關物質結構鑒定[J].中國藥科大學學報,2021,03:333-338.[1