微生物學第三章

武漢大學劉先洲第三章

細菌的感染與致病性第一節(jié)

正常微生物群

與時機性感染授課內(nèi)容概念正常微生物群與時機性感染正常微生物群微生態(tài)平衡與失調(diào)時機性感染細菌的感染感染的來源于傳播方式感染的類型細菌的致病機制細菌的毒力細菌的侵入數(shù)量細菌的侵入部位影響細菌感染的要素概念感染(infection):細菌侵入宿主機體后與宿主防御功能相互作用引起不同程度的病理過程，稱為細菌的感染。假設來自宿主體外的微生物，經(jīng)過一定的方式從一個宿主傳播到另一個宿主引起的感染通常稱為傳染。病原菌〔pathogenicbacterium,pathogen):能使宿主致病的細菌稱為病原菌或致病菌。不能呵斥宿主感染的為非病原菌或非致病菌〔nonpathogen〕。一、正常微生物群正常人的體表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、腸道、泌尿生殖道等腔道中都存在著不同種類和數(shù)量的微生物。當人體免疫功能正常時，這些微生物對宿主無害，是為人體的正常微生物群，通稱正常微生物群，簡稱正常菌群〔normalflora)。在自然界，動物與動物之間、動物與植物之間，相互作用又相互依存，構成了一個宏觀的生態(tài)環(huán)境，構成了一種生態(tài)學〔ecology)。在長期進化過程中，微生物群的內(nèi)部及其與宿主之間相互依存、相互制約，構成一個能進展物質(zhì)、能量等交流的動態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)。微生態(tài)學(microecology)是一門研討微生物與微生物、微生物與宿主，以及微生物和宿主與外界環(huán)境的相互依存和相互制約的學科；也是研討微觀生態(tài)平衡、生態(tài)失調(diào)和生態(tài)調(diào)整的一門新興學科。醫(yī)學微生態(tài)學〔medicalmicroecology〕那么是微生態(tài)學的重要分支。1.在正常人體哪些部位有菌，哪些部位無菌？2.在正常情況下應該有菌的部位假設完全抑制細菌生長，將對人體產(chǎn)生哪些影響？問題二、微生態(tài)平衡與失調(diào)人體正常菌群的分布正常微生物群的生理意義正常菌群對構成生態(tài)平衡起重要作用，其生理學意義有：生物拮抗作用：正常菌群可有多種機制拮抗病原微生物的入侵與定居。免疫作用：促進免疫器官發(fā)育、疫苗作用、促進免疫細胞釋放淋巴因子營養(yǎng)作用：如大腸桿菌合成維生素B、K抗衰老作用：正常菌群中乳桿菌、雙歧桿菌有抗衰老作用。生理細菌產(chǎn)生超氧化物歧化酶〔SOD〕，消除氧自在基的毒性。SOD已確定為抗衰老的要素之一?？鼓[瘤作用：抑制腫瘤細胞生長，消除腸道內(nèi)過量代謝產(chǎn)物—如亞硝酸鹽類微生態(tài)平衡(microeubiosis)正常菌群與宿主間、微生物之間、微生物及宿主與外環(huán)境間相互依存，相互制約，構成一種微觀的生態(tài)組合。在不同年齡、不同發(fā)育階段，這種微生態(tài)環(huán)境都有著特定的相對平衡與穩(wěn)定。微生態(tài)平衡是動態(tài)平衡。微生態(tài)失調(diào)(microdysbiosis)是指正常菌群與其宿主之間的平衡在外界環(huán)境要素的影響下被破壞，由生理性組合轉變?yōu)椴±硇越M合形狀，可引起時機性感染。微生態(tài)平衡與失調(diào)的影響要素來自微生物群、宿主與環(huán)境三方面。運用抗生素長期運用廣譜抗生素后，正常菌群中的敏感菌被抑制或殺滅，耐藥菌大量繁衍而致病。正常菌群寄居部位改動正常菌群寄居在機體的一定部位即微生態(tài)環(huán)境，假設寄居部位改動，就可引起疾病。免疫功能的降低免疫抑制劑、激素、化療藥物的運用以及射線照射等使機體免疫功能降低。微生態(tài)失調(diào)的主要緣由

三、時機性感染時機性致病菌在一定條件下，機體內(nèi)微生態(tài)平衡被破壞，原來不致病的正常微生物群中的細菌可成為致病菌，這類細菌稱為時機性致病菌(opportunisticbacterium)，或條件致病菌(conditionalbacterium)。由時機性致病菌引起的感染稱之為時機性感染(opportunisticinfection)。重要的時機性致病菌包括細菌和真菌。細菌中以革蘭陰性菌為主，尤以大腸埃希菌、克雷伯菌屬、假單胞菌屬等最常見。真菌中白念珠菌為最常見，也可見曲霉菌和毛霉菌。時機性致病菌的主要特點毒力弱或無明顯毒力：時機性致病菌主要是正常菌群在某種特定條件下轉變而成。常為耐藥菌或多重耐藥菌：引起時機性感染的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等主要病原菌均為天然或獲得性耐藥菌，且往往多重耐藥，常在抗生素的選擇壓力下在人群中播散，甚至迸發(fā)流行。新的時機性致病菌不斷出現(xiàn)：臨床上長期運用某種抗生素后，常發(fā)生一種菌群失調(diào)癥。第二節(jié)細菌的感染一、感染的來源與傳播方式細菌感染的來源感染來源于宿主體外的稱外源性感染(exogenousinfection);假設來自患者本身體內(nèi)或體表，那么稱為內(nèi)源性感染(endogenousinfection)。1.外源性感染病人帶菌者病畜和帶菌動物2.內(nèi)源性感染這類感染致病菌大多為體內(nèi)正常菌群，少數(shù)是以隱伏形狀留居的病原菌。傳播方式與途徑呼吸道：經(jīng)空氣飛沫傳播消化道：糞——口途徑皮膚：皮膚的機械損傷、燒傷、咬傷血液：輸血注射及運用血制品性傳播：人類本身的性行為傳播人畜共患疾病的傳播：經(jīng)節(jié)肢動物為媒介醫(yī)院感染患者在住院期間又患其他感染性疾病稱為，醫(yī)院感染(hospitalinfection)，或醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomialinfection)，或醫(yī)院獲得性感染(hospital-acquiredinfection)。醫(yī)院感染的對象是在醫(yī)院活動的人群，包括患者、患者陪護人員、醫(yī)院職工等。醫(yī)院感染不是患者入院的原發(fā)疾病的延伸，入院前已感染但處于埋伏期的病例不屬醫(yī)院感染。醫(yī)院感染既有內(nèi)源性的，也有外源性的，以內(nèi)源性感染為主。絕大多數(shù)導致醫(yī)院感染的微生物是人群中普遍存在的，以寄生于機體的正常微生物群引起的時機性感染居多，常具有耐藥性甚至多重耐藥，并隨著抗菌藥物的開展而變化，主要進犯免疫力低下的宿主。二、感染的類型感染的發(fā)生、開展和結局是機體和病原菌在一定條件下相互作用的錯綜復雜過程。根據(jù)兩者力量對比，感染類型可以表現(xiàn)為1.不感染2.隱性感染(inapparentinfection)3.埋伏感染(latentinfectio)4.顯性感染(apparentinfection)5.病原菌攜帶形狀〔carrierstate)顯性感染在臨床上按病情緩急不同，分為⑴急性感染：發(fā)作忽然，病程較短，普通是數(shù)日至數(shù)周。病愈后，病原菌從體內(nèi)消逝。⑵慢性感染： 病程緩慢．常繼續(xù)數(shù)月至數(shù)年。細胞內(nèi)寄生的病原菌往往引起慢性感染，例如結核桿菌、麻風桿菌。臨床上按感染的部位不同，分為：1.部分感染2．全身感染感染發(fā)生后，病原菌及其毒性代謝產(chǎn)物向全身播散引起全身性病癥。臨床上常見的有以下幾種情況：(1)毒血癥(toxemia)病原菌在侵入的部分組織中生長繁衍后，只需其產(chǎn)生的外毒素進入血循環(huán)，病菌不入血。外毒素經(jīng)血到達易感的組織和細胞，引起特殊的毒性病癥。例如白喉、破傷風等。(2)菌血癥(bacteremia)病原菌由部分侵入血流，但未在血流中生長繁衍，只是短暫的經(jīng)過血循環(huán)途徑到達體內(nèi)適宜部位后再進展繁衍而致病。例如傷寒早期有菌血癥期。(3)敗血癥(septicemia)病原茵侵入血流后在其中大量生長繁衍，產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物。引起嚴重的全身性中毒病癥，例如高熱、皮膚和黏膜瘀斑、肝脾腫大等。鼠疫桿菌、炭疽桿菌等可引起敗血癥。(4)膿毒血癥(pyemia)指化膿性細菌侵入血流后在其中大量繁衍，并經(jīng)過血流分散至機體其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。例如金黃色葡萄球菌的膿毒血癥，常導致多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫和腎膿腫等。(5)內(nèi)毒素血癥(endotoxemie)革蘭陰性病原菌侵入血流并在其中大量繁衍、崩解釋放出大量內(nèi)毒素而致病。第三節(jié)細菌的致病機制細菌能引起感染的才干稱為致病性〔pathogenicity〕或病原性。細菌的致病性是細菌種的特性，表示的是細菌可以引起某種疾病的根本特征。各種致病菌的致病才干常不一致，并可隨不同宿主而異；即使同種細菌也常因菌型、菌株的不同而有一定的差別。病原菌的致病性〔pathogenicity)

病原菌引起疾病的條件

細菌毒力的強弱細菌侵入宿主體內(nèi)的數(shù)量細菌入侵的部位毒力〔virulence)病原菌致病力的強弱程度稱為毒力,即致病性的程度，是量的概念。常用半數(shù)致死量或半數(shù)感染量表示：medianlethaldose，LD50；medianinfectivedose,ID50即在一定時間內(nèi)，經(jīng)過一定接種途徑，能使一定體重或年齡的某種動物半數(shù)死亡或感染需求的最小細菌數(shù)或毒素量。構成細菌毒力的物質(zhì)是侵襲力和毒素。一、細菌的毒力〔一〕侵襲力〔invasiveness)病原菌突破宿主機體的防御功能，并能在體內(nèi)定植、繁衍和分散的才干。由黏附素、莢膜、侵襲性酶等構成。1.黏附與定植細菌引起感染普通需先黏附在宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等黏膜上皮細胞，以免被呼吸道的纖毛運動、腸蠕動或粘液分泌等活動所去除。然后，在部分繁衍，積聚毒力因子或繼續(xù)侵入細胞和組織，直至構成感染。黏附因子：具有黏附作用的細菌構造，統(tǒng)稱為黏附因子(adhesivefactor)或黏附素(adhesin)。普通革蘭陰性菌為菌毛，革蘭陽性菌的黏附因子是菌體外表的毛發(fā)祥突出物，例如A群鏈球菌的膜磷壁酸。黏附作器具有組織特異性：黏附素與宿主細胞外表的受體結合具有高度特異性，因此決議了病原菌感染的組織特異性。革蘭陰性菌的受體是糖類；革蘭陽性的A群鏈球菌受體是類蛋白和糖蛋白。2.繁衍和分散〔1〕莢膜和微莢膜莢膜具有抗吞噬和體液中殺菌物質(zhì)的作用，使病原菌能留在宿主體內(nèi)迅速繁衍，產(chǎn)生病變。A群鏈球菌的M蛋白、傷寒桿菌的Vi抗原，以及某些大腸桿菌K抗原等微莢膜，其功能與莢膜一樣?！?〕侵襲性酶是細菌分泌的胞外酶，普通不具有毒性，但在感染過程中可協(xié)助病原菌抗吞噬或分散?？雇淌傻拿钢饕校褐虏⌒云咸亚蚓a(chǎn)生的血漿凝固酶。協(xié)助細菌分散的主要有：A群鏈球菌的透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、鏈道酶等。3.細菌侵襲過程細菌與宿主細胞外表受體結合后，啟動侵襲過程，導致一系列基因表達、細胞間的信號傳送等，使細菌能侵入組織或細胞內(nèi)，呵斥感染。細菌分泌侵襲性酶類協(xié)助細菌在組織之間分散。抵抗宿主的免疫防御機制：破壞或抑制吞噬作用、阻止細胞內(nèi)的消化作用、產(chǎn)生IgA蛋白酶、抗原變異等?！捕扯舅囟舅?toxin)損傷宿主機體組織細胞或器官、引起病理生理變化的致病物質(zhì)。細菌毒素按其來源、性質(zhì)和作用等不同,分為兩種：外毒素(exotoxin)內(nèi)毒素(endotoxin)特點⑴產(chǎn)生菌主要是革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌。⑵化學成分均為蛋白質(zhì)。⑶大多數(shù)外毒素是在菌細胞內(nèi)合成后分泌至胞外；少數(shù)存在于菌體內(nèi)，當菌細胞溶解后才釋放至胞外。⑷多數(shù)不耐熱，但葡萄球菌腸毒素是例外。⑸毒性作用強。⑹對機體的組織器官具有選擇作用，引起的病變特殊。⑺抗原性強，可用0.3％～0.4％甲醛液脫毒成類毒素〔toxoid)。1.外毒素分子構造外毒素多數(shù)由兩種亞單位組成：A-B型毒素A亞單位是毒素活性部分，決議毒素的毒性效應。B亞單位無毒性作用，但對宿主易感組織的細胞膜受體有選擇親和作用，使毒素與易感細胞結合。各亞單位單獨對宿主無致病作用，毒素構造的完好性是致病的必要條件。無毒B亞單位的抗原性強，提純后可作為亞單位疫苗。利用其能與易感細胞膜受體結合，阻止毒素完好分子與易感細胞結合，用于預防外毒素性疾病。單肽鏈毒素無Ａ－Ｂ亞單位，主要損傷細胞膜。可分兩種類型：①膜穿孔類；②脂酶類

毒素的類型根據(jù)外毒素對宿主細胞的親和性及作用方式不同，可分成三大類：神經(jīng)毒素、細胞毒素、腸毒素

根據(jù)其作用機制不同，可分為：膜損傷、抑制蛋白合成、激活信使通道、激活免疫應對、蛋白酶等毒素近來研討發(fā)現(xiàn)葡萄球菌腸毒素和TSST-1等外毒素是一類高活性蛋白分子，能激發(fā)大量的T細胞活化增殖，產(chǎn)生過量的細胞因子，表現(xiàn)出致病作用，稱為超抗原(superantigen)毒素。超抗原具有三個特征：⑴激活具有特異性T細胞受體Vβ鏈的T細胞；⑵不需求抗原遞呈細胞的胞內(nèi)加工；⑶一個超抗原分子能在不同的部位同時與TCR和MHCⅡ類分子外側結合。超抗原

〔superantigen，SAg〕因極微量抗原(10-12mol)就能使大量T細胞活化、增殖。因此．當少量產(chǎn)外毒素性細菌侵入機體產(chǎn)生微量外毒素時。就能激發(fā)較多T細胞，使之輔助B細胞克隆擴增分化構成漿細胞產(chǎn)生特異抗體，對機體起維護作用。但假設毒素量較多。過量增殖的T細胞釋放大量IL-2、INF-γ和TNF等細胞因子，那么能呵斥類似由內(nèi)毒素引起休克的嚴重后果。此外，超抗原激活與宿主組織起反響的T細胞群，就可導致本身免疫病。是革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖(LPS)組分，只需當細菌死亡破裂或用人工方法裂解菌體后才釋放。脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的主要毒性組分。不同革蘭陰性菌的脂質(zhì)A的化學組成雖有差別，但較類似。故不同革蘭陰性菌感染時，由內(nèi)毒素引起的毒性作用大致類似。2.內(nèi)毒素(1)發(fā)熱反響內(nèi)毒素肝枯否細胞、中性粒細胞

釋放內(nèi)源性熱原質(zhì)刺激下丘腦體溫調(diào)理中樞體溫、發(fā)熱(2)白細胞反響內(nèi)毒素WBC先減少,1～2h后，左移內(nèi)毒素的生物學活性(3)內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克毒素血流內(nèi)毒素血癥

作用與血小板、白細胞、補體系統(tǒng)產(chǎn)生ＴＮＦａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６等釋放組胺等血管活性物質(zhì)毛細血管擴張，有效循環(huán)血量減少休克(4)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)內(nèi)毒素血流激活凝血系統(tǒng)血液凝固(5)Schwartzman景象是內(nèi)毒素引起DIC的一種特殊表現(xiàn)，有部分和全身兩種類型第一次第二次現(xiàn)象局部Schwartzman現(xiàn)象局部注射靜脈注射注射局部出現(xiàn)出血與壞死全身Schwartzman現(xiàn)象靜脈注射靜脈注射全身廣泛出血與壞死(6)其他：小量內(nèi)毒素能激活B細胞，產(chǎn)生多克隆抗體，促進T細胞的成熟；激活巨噬細胞和NK細胞活性；誘生干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、IL-6等免疫調(diào)理因子。因此，適量的內(nèi)毒素有加強