多烯紫杉醇口服給藥系統(tǒng)的制備及其體外評價

多烯紫杉醇口服給藥系統(tǒng)的制備及其體外評價多烯紫杉醇是一種新型抗腫瘤藥物,對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、食管癌、頭頸部癌等腫瘤疾病均有良好療效。目前,多烯紫杉醇上市劑型主要為注射用濃溶液,該劑型穩(wěn)定性較差,并且毒副作用較大,如液體渚留、白細胞減少、惡心、腹泄等等。把多烯紫杉醇制備成口服給藥系統(tǒng)后,則不僅能減少毒副作用,增加其穩(wěn)定性,而且方便儲存和運輸。本文分別制備了多烯紫杉醇固體分散體和納米乳兩種口服給藥系統(tǒng),優(yōu)化了其處方和制備工藝,并對這兩種給藥系統(tǒng)分別進行了體外評價。本論文首先建立了多烯紫杉醇體外樣品的HPLC測定方法。采用Agilent1100HPLC系統(tǒng)、DiamonsilTMODS色譜柱,體外樣品HPLC測定方法以甲醇—乙腈—水（34∶42∶24）的混合溶劑為流動相,流速1.0mL·min^-1,檢測波長323nm,柱溫25℃,進樣20μL檢測,該色譜條件下多烯紫杉醇分析效果良好,在1.6～48.0μg·mL^-1范圍內呈線性關系,日內精密度高中低濃度分別為:0.19、0.20和0.40%,日間精密度高中低濃度分別為0.67、0.55和0.47%;最低定量濃度和檢測濃度分別為64.0ng·mL^-1和25.6ng·mL^-1;專屬性實驗證明此反相高效液相色譜法測定多烯紫杉醇的濃度的方法干擾少、專屬性好良好。本論文對多烯紫杉醇在各介質中的平衡溶解度,多烯紫杉醇的表觀油/水分配系數,多烯紫杉醇在不同pH溶液中的穩(wěn)定性,多烯紫杉醇原料藥的高溫、高濕和光照條件下穩(wěn)定性等試驗進行了研究。結果表明,多烯紫杉醇在0.1mol·L^-1HCl、蒸餾水、pH=6.8的緩沖液、0.9%NaCl溶液、中鏈大豆油和PEG400中的平衡溶解度分別為（2.51±0.08）,（3.67±0.27）,（3.43±0.09）,（3.56±0.13）,（1218.0±219.4）和（710.9±104.8）μg·mL^-1。多烯紫杉醇在正辛醇和氯仿中的LogP值分別為3.06和1.15。,多烯紫杉醇在弱酸中的溶解度很差,在堿性溶液中不穩(wěn)定,多烯紫杉醇原料藥在高溫、高濕和光照條件下都不穩(wěn)定。本論文還對多烯紫杉醇固體分散體進行了鑒定。實驗表明,固體分散體從兩相體系轉變?yōu)閱蜗囿w系,且多烯紫杉醇在載體材料中以無定形或分子形態(tài)存在,保證了多烯紫杉醇在胃腸道中的快速溶出,達到了本實驗的預期目的?？疾炝硕嘞┳仙即脊腆w分散體的初步穩(wěn)定性,結果顯示,多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固體分散體在強光、高溫和高濕條件下都不穩(wěn)定,所以需要在避光、陰涼、干燥條件下保存。但是長期穩(wěn)定性實驗顯示,多烯紫杉醇/泊洛沙姆188固體分散體在室溫、干燥處保存30天穩(wěn)定。在多烯紫杉醇納米乳的研究中,選擇了以中鏈大豆油為油相,通過偽三元相圖篩選出RH-40和PEG400為乳化劑和助乳化劑;通過繪制偽三元相圖,確定納米乳的區(qū)域,理想的前體納米乳濃縮液處方為MCT占35%,RH-40占46.4%,PEG400占18.6%。所制備的多烯紫杉醇前體納米乳濃縮液用1mol·L^-1的HCl、pH=6.8的PBS緩沖液和蒸餾水稀釋10倍后的粒徑分別為59.2、59.3和56.6nm;前體納米乳用蒸餾水稀釋時,隨著稀釋倍數的增加,納米乳粒徑減小