兒童支氣管哮喘共患病診治專家共識（完整版）

兒童支氣管哮喘共患病診治專家共識(完整版)摘要診治專家共識》,本共識涵蓋過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎和鼻息肉、阻塞性支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒童期最常見的慢性呼吸系統疾病，近30年來我國兒童哮喘患病率呈明顯上升趨勢，1990年、2000年和2010年我國14歲以下兒童哮喘累積患病率分別為1.09%、1.97%和3.02%[1]。近期國據此推測，目前我國兒童哮喘的患病率可能高于2010年的水平。哮喘的水平尚不理想，調查結果顯示，20%的城市在醫(yī)療資源相對匱乏的農村和邊遠地區(qū)，兒童哮喘的未控制率可能更高。本專家共識涉及的哮喘共患病主要是指在哮喘人群中其患病率通常高于健康人群且可影響哮喘的表型、治療反應、控制水平或嚴重程度的疾病。括阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnea,OSA)、過敏性鼻炎polyp,NP)、聲帶功能障礙(vocalcorddysfunction,VCD)等上呼吸道疾病以及變應性支氣管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA)等累及下呼吸道的疾病。非呼吸系統共患病包括焦慮和抑郁、胃食管反流病(gastroesophageal等[4-6]。隨著現代醫(yī)學對免疫系統認識的深入，2型免疫應答及2型炎癥反應(簡稱2型炎癥)機制被不斷深入挖掘，由于2型炎癥共同的內在機制，導致皮膚[如特應性皮炎(atopicdermatitis,AD)]等各個系統，這可能是哮喘共患病存在的真正原因。哮喘患兒可同時患有1種甚至多種共患病，現制定符合我國國情的《兒童支氣管哮喘共患病診治專家共識》,以期提介導的以嗜酸性粒細胞(eosinophils,EOS)為主的鼻黏膜炎癥，其主要表現為常年性或每年固定時間(季節(jié)性)出現的陣發(fā)性打噴嚏、鼻癢、鼻等疾病[8]。近期流行病學研究顯示，我國兒童AR患病率約為18.46%,且在不同地區(qū)病程是否超過12周，兒童RS可分為急性鼻竇炎(acuterhinosinusitis,世界范圍內的ARS年患病率為6%～15%,CRS的患病率為5%～12%[10],兒童患病率為1%~5%[11]。由于兒童鼻腔鼻竇解剖結構的特點，血液循環(huán)塞或鼻分泌物增多為常見表現，伴面部疼痛或腫脹感，嗅覺減退或喪失。且預后更差[13]。人群中成人NP發(fā)病率為1%～4%,高發(fā)年齡為30～60歲，兒童發(fā)病率較低，男性多發(fā)，男女比為(2～4):1。近期研究指出，為主型[14]。不同細胞表型的NP之間預后差異巨大，其中EOS為主型預后最差，術后復發(fā)率接近100%[13]。慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyposis,空氣直接刺激下呼吸道，同時可以減少下呼吸道吸入的過敏原和刺激物，由于解剖學、組織學上的連續(xù)性，氣道慢性炎癥很少只局限在單一部位，鼻腔、鼻竇炎癥性疾病對下氣道產生影響的原因可主要總結為以下幾點[15]:(1)鼻后滴漏：鼻腔及鼻竇炎癥產生的炎性分泌物沿后鼻孔流入哮喘發(fā)作的風險。(3)鼻肺反射：鼻肺反射也可稱為鼻支氣管反射、鼻心 (4)系統性炎性反應：鼻腔黏膜和氣道黏膜在組織學上都是假復層纖毛應；另一方面，通過釋放嗜酸性陽離子蛋白和主要堿性蛋白等毒性產物，CRS患者常同時存在下氣道炎癥，多達2/3的CRS患者同時合并哮喘、慢對共同的2型炎癥通路的靶向生物制劑來進行整體的治療[16]。極易誤診[17-19]。該病女性多發(fā)，男女比為1:(2～3)[18],兒童患者約占所有患者的29%,中，VCD的發(fā)病率為27%,在第1秒用力呼氣容積(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)低于80%的患者VCD的發(fā)病率為36.8%[19],表現為吸氣時聲門前2/3閉合，聲門后部呈鉆石狀裂隙，有時可以觀察到VCD與哮喘的鑒別要點如下[21]:(1)既往史及觸發(fā)因素：哮喘患者多有吞咽等機械因素誘發(fā)。(2)臨床表現：哮喘患者常有胸部緊迫感，常夜間外大氣道的阻塞或痙攣，聽診為喉源性喘息或喘鳴，以吸氣性為主。(4)肺功能流量-容積曲線：哮喘患者的流量容積環(huán)常表現為呼氣相的內凹；迫感等癥狀，與哮喘極為類似，極易誤診。全球哮喘防治創(chuàng)議2020年在哮喘的患者，依照哮喘防治指南規(guī)范治療后效果不理想者，應重新評估，VCD的治療主要包括以下3個方面[21]:(1)急性發(fā)作期：使患者保持鎮(zhèn)銨以緩解癥狀。(2)行為干預治療：治療VCD的主要方法，主要包括患者教育、指導呼吸止咳技巧、減少喉部刺激以及心理輔導4個方面。(3)藥2.3億AD患者，其中發(fā)達國家兒童AD患病率達10%～20%。2014年我國12個城市AD的流行病學調查顯示，1～7歲兒童AD患病率為12.94%,1~12個月嬰兒AD患病率高達30%。國外的流行病學數據顯示，6歲時患有喘息的兒童，其中有18%在2歲前曾患有濕疹[23],19%的中重度哮喘患者制相關：(1)哮喘和AD可能具有共同的遺傳決定因素[25-26]。此外，原的上皮細胞啟動2型炎癥[27];②皮膚和肺上皮共有的屏障缺陷，導致入侵過敏原過度刺激免疫細胞[28];③皮膚特異性屏障缺陷可能使過敏原經表皮致敏啟動2型炎癥[29];④上皮細胞-固有淋巴細胞交互軸的調控失衡最終導致炎癥反應[30-32]。(3)AD可導致下呼吸道病毒感染期間的喘息幼兒哮喘發(fā)作：在首次喘息出現前，AD來源的2型(4)AD患者表皮來源胸腺基質淋巴細胞生成素觸發(fā)特應道對吸入性過敏原敏感[34]。險因素。12個月之前發(fā)生AD,哮喘患病風險提高3倍，2歲前發(fā)病的AD與7歲時的支氣管高反應性顯著相關[35]。特應性體質患者早年罹患AD、AD作為特應性進程的起點，識別早發(fā)、重度歲以下患兒)或四肢屈側部位(4歲以上患兒)出現抓痕、炎性皮損(紅斑、丘疹、水皰、滲出和脫屑)、苔蘚樣變，不同類型皮疹常常共存?？伤?、學習或合并注意力缺陷/多動等情況。在體征方面，出現掌紋征、眶周色素沉著、蒼白臉或白色劃痕等[36]。EASI)、研究者整體評分(investigator'sglobalassessment,IgA)。根據皮損及部位選擇外用糖皮質激素/鈣調磷酸酶抑制劑、磷酸二酯酶-4劑、磷酸二酯酶-4抑制劑推薦用于面頸、褶皺部位等。(4)系統治療：使及哮喘致病過程中關鍵細胞因子的生物制劑主要有抗IL-4/13單抗(度普利尤單抗)、抗IL-13單抗(來瑞珠單抗)、抗IgE單抗[奧馬珠單抗(Omalizumab)]、抗IL-33單抗(艾托奇單抗)等。臨床研究證實，度普喘控制問卷(asthmacontrolquestionnaire,ACQ-5)評分顯和63%,而重癥哮喘患者中OSA的患病風險更高[38]。共患OSA是導致兒從而導致支氣管收縮，加劇夜間哮喘。(2)氣上氣道炎癥[39],是誘發(fā)哮喘的重要因素。此外，OSA與哮喘一樣，存在發(fā)病中發(fā)揮作用，尿白三烯E4水平和腺樣體大小呈正相關[40]。(3)胃的發(fā)生，從而引發(fā)迷走神經介導的支氣管收縮作用，進而導致哮喘發(fā)作的增加，嚴重哮喘急性發(fā)作的風險增加1倍以上[42]。OSA還加速了哮喘加也包括上氣道阻力的增加[44],而哮喘發(fā)作還可以引起頻繁覺醒、睡眠碎片化和睡眠不足，從而加重上氣道塌陷[45],引起或加重OSA。白天嗜睡、情緒行為異常、注意力缺陷/多動以及學習成績下降等。在體外，哮喘患者常共患AR,而共患AR的患者更易出現腺樣體肥大，從而增加OSA的患病風險[46],對于這部分人群應予關注。氣指數>1次/h是兒童OSA的診斷界值[37]。切除術是兒童中重度OSA的一線治療方法[37],扁桃體、腺樣體切除術后哮喘患兒的控制程度有望得到改善[47]。同時，白三烯受體拮抗劑治療哮喘療效確切，也有減少腺樣體容積的效果[48],因此，可與鼻用糖道正壓可以減少哮喘急性發(fā)作、改善生活質量和哮喘控制情況[50-52]。病率為3%～8%,哮喘的患病率約為3.02%[54-55]。4%～8%的哮喘患者存在FA[56],半數FA兒童有呼吸道癥狀相關的過敏反應[57]。與非哮喘更高[58]。共患FA將會增加危及生命的哮喘發(fā)作和食物相關嚴重過敏反5.1FA與哮喘的相互影響FA共患哮喘時以多種形式存在：(1)食物的蒸汽也可誘發(fā)哮喘。(2)FA是出更高外，多重和嚴重FA還與哮喘本身控制不佳有關[60]。(3)FA可能是加了哮喘的易感性[61]。即便沒有吸入過敏原的致敏，2歲內出現食物過哮喘和AR的易感性中發(fā)揮更重要的作用[62]。嬰幼兒時期出現FA,隨著年齡增長出現哮喘，但FA可能已經耐受，也可能仍存在過敏。(4)花粉食物后，特異性IgE刺激肥大細胞產生組胺和白三烯，導致氣道非特異性炎癥和后續(xù)支氣管痙攣的發(fā)生[63]。5.2兒童哮喘共患FA的識別和診斷導致哮喘惡化的8種最常見食物包括雞蛋、牛奶、小麥、花生、堅果、魚、芝麻和貝類，它們也導致了90%后，多數于2h內出現反應，常引起皮膚(風團、彌漫性瘙癢、臉紅、血管性水腫)、胃腸(口腔瘙癢、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)、鼻結膜(打噴嚏、鼻漏、充血、鼻癢和/或眼癢、結膜紅斑、流淚)、呼吸(呼吸困難、胸悶、咳嗽、喘息)或循環(huán)(心動過速、低血壓、頭暈、暈厥、尿失禁)童的哮喘得到控制[64]。對于吸入食物過敏原誘發(fā)喘息發(fā)作者，還需要發(fā)生，同時注意定期營養(yǎng)狀態(tài)的評估和飲食指導以滿足其生長發(fā)育需求。需重新評估病情變化，遵循嚴重過敏反應急救原則進行治療[65]。國外對于4～5歲后仍持續(xù)過敏而無法獲得自發(fā)耐受的患者推薦使用食物過敏嚴重過敏反應是一種多由IgE介導、速發(fā)的、常累及全身多系統并可危及嚴重過敏反應的終身患病率為0.05%～2.00%,近年來兒童嚴重過敏反應的發(fā)生率呈上升趨勢[67-68],但尚無嚴重過敏反應在哮喘人群中患病率的和管理以避免或減少死亡的發(fā)生。目前多數情況下對二者分別進行處置，故認識哮喘和嚴重過敏反應之間的關聯并采取共同管理和預防策略將會6.1嚴重過敏反應與哮喘的相互影響哮喘與嚴重過敏反應，尤其與食彼此加重或惡化，但其相互作用和影響的方式尚不明確[69]。兒童嚴重過敏反應最常見的誘因為食物[70-71],其中有一種特殊類型的進食后1～4h內由運動誘發(fā)，出現皮疹、喘息、呼吸困難、血壓下降等癥狀。常見食物為小麥、海鮮、芹菜等，患兒進食后無運動不出現癥狀。究顯示，當食物誘發(fā)嚴重過敏反應時，哮喘與機械通氣需求相關[72]。多個專家共識和指南指出哮喘是致命性嚴重過敏反應的危險因素[70,73],過敏反應發(fā)生的可能性[74]。潛在或嚴重的、未控制的哮喘是圍術期、危險因素[75]。通過臨床和肺功能評估達到哮喘的良好控制，是降低嚴6.2兒童哮喘共患嚴重過敏反應的識別和診斷在暴露于已知或可疑過癥狀，需格外關注其行為意識的變化，如不喜玩耍、煩躁或哭鬧、疲憊、困倦等早期癥狀[76]。參見嚴重過敏反應的相關指南[65]。6.3哮喘共患嚴重過敏反應的治療腎上腺素是嚴重過敏反應的首選急注射給藥，部位為大腿中部前外側，劑量為0.01mL/kg(0.01mg/kg),或按體重7.5～25.0kg每次0.15mg,體重≥25.0kg每次0.30mg;或按年齡1～5歲兒童每次0.15mg,6～12歲兒童0.30mg,12歲以上每時收住院治療[65]。6.4哮喘共患嚴重過敏反應的管理無論觸發(fā)因素如何，為減少嚴重過評估癥狀及肺功能狀態(tài)并優(yōu)化其哮喘控制。對高危人群提供個性化管防死亡的發(fā)生[79]。是指胃內容物反流至食管上括約肌以上部位(包括喉部、咽部、鼻腔、氣管等),造成局部黏膜損傷，表現為咽異物感、咳嗽、聲嘶等一系列癥狀通人群的發(fā)病率為5%～10%,但在哮喘兒童中發(fā)病率高達50%～60%[82];的哮喘兒童合并GERD,平均為22.8%[83];采用24h口咽pH檢測證實哮喘患兒咽喉反流發(fā)生率為56%～68%[84]。者癥狀持續(xù)的原因：(1)迷走神經介導引起支氣管的反射性收縮：食管和高氣道反應性，支氣管平滑肌緊張度增高，導致哮喘反復發(fā)作[83,85]。(2)吸入氣道反流物直接刺激呼吸道引起支氣管痙攣：反流物可直接經導致氣道阻塞[86]。(3)增加支氣管高反應性：吸入的返流物刺激、損射和神經源性炎癥而導致氣道高反應性及呼吸道癥狀[83]。弛[87];支氣管痙攣時，肺充氣過度，使膈肌下降，致食管下括約肌張應用激素治療哮喘時可以增加胃酸分泌[88]。激惹、拱起、窒息、作嘔、食欲缺乏，較大兒童可有燒心、胸痛、反流、措施：(1)行24h雙探頭食管pH(或阻抗-pH)監(jiān)測是反流診斷的金標準。 以行診斷性PPI治療。(3)影像學或內鏡檢查：如上消化道造影有助于識別解剖結構的異常；內鏡檢查有助于確定是否存在食管炎、食管狹窄或Barrett食管，對疑似食管炎、胃炎的患兒需行上消化道內鏡評估[89]。咽異物感、咽癢、頻繁清嗓、咽黏液增多、哮喘、吞咽困難和/或吞咽痛采用的反流癥狀指數評分量表和反流體征評分量表可作出初步診斷[80]。診斷金標準是行24h咽部pH監(jiān)測，陽性即可確診；抑酸治療有助于輔助煙草暴露，避免過度喂養(yǎng)或通過增加喂養(yǎng)食物的黏稠度來減少反流 [90-91]。對于癥狀較輕的兒童或青少年，可通過抬高床頭或左側臥位，避免進食酸性或高脂食物等改變生活方式來治療[92]。而對于癥狀較重常持續(xù)4～8周[93]。還可配合黏膜保護劑，建立屏障來阻止黏膜的損傷約肌射頻消融術等[94]?？傊瑧鶕純耗挲g、癥狀等來綜合進行治8、肥胖篇顯示，哮喘可增加兒童肥胖的發(fā)生風險，其相對危險度(RR)值為1.47到8歲時發(fā)生肥胖的風險幾乎是其他人群的2倍[97]。兒童肥胖反過來又增加哮喘發(fā)病風險，與重癥哮喘、持續(xù)性哮8.1哮喘共患肥胖的可能因素哮喘可能通過以下機制引起肥胖：(1)氧化應激和炎癥反應：哮喘發(fā)作與氧化應激有包括活性氧增加。這些自由基引起肺氧化應激損傷和促炎細胞因子釋放，從而促進全身炎癥，進而誘發(fā)或加重肥胖[98]。(2)缺乏運動：哮喘患進而引起肥胖[99]。(3)藥物因素：嚴重哮喘患兒發(fā)作時需靜脈或口服激素來控制病情發(fā)展，從而增加患兒肥胖的發(fā)生風險[100]。(4)遺傳因高反應性，誘發(fā)哮喘發(fā)作[101]。哮喘患兒發(fā)生肥胖后，出現抗炎巨噬細胞向促炎巨噬細胞的轉換，同時CD4T淋巴細胞也顯著向促炎的Th1細胞8.2兒童哮喘共患肥胖的識別和診斷在哮喘患兒診治過程中，應當對亂(高三酰甘油血癥和/或低高密度脂蛋白血癥)、高血壓、非酒精性脂肪高(m)的平方。2歲以上的肥胖定義為BMI≥同年齡同性別人群的第95百分位數；超重定義為BMI≥同年齡同性別人群的第85百分位數且<第95衛(wèi)生組織2006年的兒童生長發(fā)育標準，參照同年齡、同性別和同身長的正常人群相應體重的平均值，計算標準差分值(或Z評分),大于參照人群體重平均值的2個標準差(Z評分>+2)為“超重”,大于參照人群體重平均值的3個標準差(Z評分>+3)為“肥胖”。8.3哮喘共患肥胖的治療對于哮喘共患肥胖患兒的治療，抗哮喘規(guī)范運動的行為生活方式干預對哮喘治療有益，可改善哮喘控制、生存質量、氣道炎癥和哮喘發(fā)作頻率等[102]。飲食干預需要加強指導，控制食物總兒童青少年身體活動指南”建議每天至少累計達到60min的中、高強度身體活動，以有氧運動為主，每周至少3d的高強度身體活動，包括抗阻活動，每天屏幕時間限制在2h內，詳見《中國兒童肥胖診斷評估與管理食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準可以用于治療12～16歲的青少年肥胖但必須隨餐口服[104]。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1類似物，減少饑餓感和能量攝入，以上2種藥物不良反應均為胃腸道反應等。代謝減重手術9問題，其中焦慮障礙(anxietydisorder)和抑郁障礙(depressivedisorder)最為常見。共患病是指同時符合哮喘和焦慮哮喘患者患焦慮或抑郁障礙的風險較非哮喘患者高3倍[106],各研究中焦慮障礙和抑郁障礙的比例可高達49.2%和13.4%[107]。合并焦慮和抑郁的重度哮喘患者哮喘控制不佳的風險增加2.4倍[108]。9.1焦慮、抑郁對哮喘發(fā)病和控制的影響焦慮和抑郁可能通過以下機制對哮喘產生影響：(1)過度換氣：焦慮障礙患者可出現過度換氣，導致(2)激活自主神經通路：焦慮癥狀和抑郁癥狀可能激活副交感神經系統塑[110]。重度抑郁的哮喘患者交感神經系統失調，內源性兒茶酚胺持續(xù)應性下降[111]。心理壓力增大可以激活非腎上腺素能非膽堿能神經信號轉導系統，釋放包括P物質、組胺、內源性阿片類藥物和神經肽Y等多種神經肽，影響呼吸系統免疫炎癥反應[112]。(3)加重炎癥反應：焦慮或的轉換，并在過敏原刺激后誘導持續(xù)和放大炎癥[113-114]。童急診就診率、住院次數及哮喘相關曠課，甚至增大哮喘死亡風險反之，哮喘也會引起或加重焦慮和抑郁障礙，哮喘病程超過3年、重度持續(xù)性哮喘和哮喘未控制是哮喘合并焦慮等精神心理障礙的獨立危險因素 狀及攻擊行為[122]。同時，患兒的疾病狀態(tài)導致看護人也易出現精神心理問題，進一步影響患兒心理健康[123-127]。9.2哮喘兒童共患焦慮、抑郁的識別和診斷哮喘兒童如果出現如下臨激惹、對陌生人持久性的害怕和/或回避、過度依戀看護人等。對幾乎所有活動的興趣或愉悅明顯減少，食欲不振或過度進食，失眠或睡眠過多，9.3哮喘共患焦慮、抑郁的治療目前主要采用藥物、心理和神經調控療法或辨證行為治療短期內可緩解兒童和青少年輕中度焦慮及抑郁癥狀，如音樂治療[133]、放松治療[134]、生物反饋[135]、正念療法[136]和冥想療法[137]等也在部分文獻中證明有助于緩解焦慮和抑郁癥狀的ABPA是一種變態(tài)反應性肺疾病，主要由機體對煙曲霉(Aspergillus導致重癥哮喘和難治性哮喘的發(fā)生[140]。增高[142]。(3)ABPA可引起Th2免疫反應，主要表現為IgE升高、EOS此，曲霉在氣道的長期定植會導致強烈的炎癥反應和高IgE水平[143]。果欠佳且合并以下情況應高度警惕ABPA:(1)存在反復的肺炎和支張；(2)盡管進行了適當治療，但臨床和實驗室檢查結果顯示哮喘仍無法控制；(3)胸部X線或CT顯示新的或近期的浸潤感染，提示肺炎或肺結核，但未能通過抗生素和標準治療方案治愈[144]。但在疾病早期ABPA音減弱或管狀呼吸音。實驗室檢查通過皮膚點刺或血清I診斷標準[145]:哮喘同時滿足2條必備條件：(1)煙曲霉