2023早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識重點內(nèi)容

早發(fā)性卵巢功能不全(POI)指女性在40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能減退，發(fā)病率為1%~4%。不同于正常女性的自然絕經(jīng)，POI不僅影響患者的生育力、心理健康及生命質(zhì)量，而且對骨骼、心血管、泌尿生殖系統(tǒng)和認知等神經(jīng)系統(tǒng)健康造成嚴重影響。近期，由中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組組織專家制定了《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(2023版)》,以期為各級醫(yī)師的臨床實踐提供指導。一、POI的相關(guān)概念1.卵巢儲備功能減退(DOR):指由于卵母細胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，導致卵巢功能減退所引起的生育力下降，無40歲以下的年齡限制。常伴有抗苗勒管激素(AMH)水平降低、FSH水平升高及卵巢的竇卵泡數(shù)(AFC)減少。2.卵巢早衰(POF):指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素水平升高(FSH>40U/L)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素癥狀，是POI的終末階段。常見病因包括遺傳因素、免疫因素、感染因素、醫(yī)源性因素及環(huán)境因素等，但半數(shù)以上的POI患者病因尚不明確，為特發(fā)性1.遺傳因素POI在遺傳學上具有高度異質(zhì)性，有陽性家族史者約占10%(5.0%～37.5%)。主要包括X染色體異常和基因缺陷、常染色體異常和基因缺陷。2.免疫因素自身免疫功能紊亂可引起卵巢功能損傷而導致POI,4%~30%的POI患者合并自身免疫性疾病。3.感染因素已明確的感染因素導致的POI較少，如腮腺炎并發(fā)的卵巢炎占4.醫(yī)源性因素因女性患有疾病所采取的化療、放療及手術(shù)治療均可導致醫(yī)源5.環(huán)境因素及不良生活方式環(huán)境中存在的某些化學、物理及生物因素會對女性的卵巢功能產(chǎn)生有害影響而損傷卵巢功能。女性吸煙等不良生活方式及反復染發(fā)也可能是絕經(jīng)年齡提前的危險因素。1.月經(jīng)改變：繼發(fā)性POI:可先后出現(xiàn)月經(jīng)周期縮短或不規(guī)律、經(jīng)量減少、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等，臨床異質(zhì)性較高。2.生育力降低或不孕：目前，尚無確切有效的改善POI患者生殖結(jié)局的方法，贈卵仍是POI患者解決生育問題的有效途徑。3.雌激素水平降低：原發(fā)性POI:表現(xiàn)為女性第二性征不發(fā)育或發(fā)育差，骨齡小于實際年齡，骨骺閉合延遲，身高持續(xù)增長。繼發(fā)性POI:可有潮熱出汗、生殖道干澀及灼熱感、性欲減退、骨質(zhì)疏松、情緒改變、心血管癥狀和代謝紊亂等。4.其他伴隨癥狀：如Turner綜合征常伴發(fā)心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、性征發(fā)育異常等。此外，POI可伴發(fā)腎上腺和甲狀腺功能低減、復發(fā)性流產(chǎn)原發(fā)性POI:存在生殖器官和第二性征發(fā)育不良，體態(tài)和身高發(fā)育異常，如：Turner綜合征表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育、身材矮小、肘外翻、蹼頸、發(fā)際線偏低等；婦科檢查時為外陰陰道呈低雌激素表現(xiàn)，黏膜菲薄，彈性差，皺襞減少，陰毛稀少，子繼發(fā)性POI:可有乳腺萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮等(三)輔助檢查1.基礎(chǔ)生殖激素檢查：FSH>25U/L(在月經(jīng)周期的第2~4天，或閉經(jīng)時檢測，2次檢測間隔4周以上);血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml)青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2個標準差，可提示POI的風險增加。2.盆腔B超檢查：子宮正?；蚱?；雙側(cè)卵巢較小或顯示不清，雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～10mm的竇卵泡數(shù)量之和<5個或不可見。3.染色體和(或)基因檢測：非醫(yī)源性POI患者均建議行染色體檢測。有條件時可應用全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)或二代測序(NGS)技術(shù)，識別與POI4.免疫學檢查：部分POI患者伴發(fā)自身免疫性疾病，因此在診斷時應同時進行有關(guān)的自身免疫性疾病的篩查，如21-羥化酶抗體、腎上腺相關(guān)抗體及甲狀腺相關(guān)抗體等。目前，尚無充分證據(jù)顯示卵巢相關(guān)抗體與POI發(fā)病的關(guān)聯(lián)性，不必常規(guī)檢查。5.卵巢活檢：對于鑒別POI與卵巢抵抗綜合征(ROS)時卵巢活檢有一定的意義，但因創(chuàng)傷性，目前臨床應用受到限制。(一)診斷標準1.年齡<40歲；2.月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)4個月以上；3.血清基礎(chǔ)FSH>25U/L(至少2次，間隔>4周)。(二)病因?qū)W診斷結(jié)合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關(guān)檢查的結(jié)果進(三)鑒別診斷多案卵巢綜合征·實驗室檢查血FSH水平正?；蚱?、墨酮和硫酸脫氰表雄酮(DHEA-S)水平輕度增高、伴有不同程度的胰島素抵抗?！}腔超聲檢查顯示1側(cè)或雙側(cè)卵巢的多襄樣改變?！H/FSH比值≥2常見于非肥胖型PCOS患者?！COS患者AMH水平常明顯增高(但正常值尚無統(tǒng)一標準)?！橐环N暫時性、單純性青春期發(fā)育延遲。高、年齡和促性脾激素水平一致，且均落后·可能為遺傳或環(huán)境因素使下丘腦-垂體-性腺軸暫未被啟動，·患者的染色體核型為46,XY,但X染色體上的AR基因缺陷?！ば韵贋槿?，位于腺腔內(nèi)、腹股溝或大陰唇·主要表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，第二性征存在?！?nèi)源性促性腺激素水平升高，特別是FSH水平升·AMH水平接近同齡女性的平均水平。下丘腦性閉經(jīng)·下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)功能缺陷或下降，導致重體促性腺激素即FSH和LH的分泌功能低·常見于Sheehan綜合征、垂體腫瘤、空蝶玻綜合征·感染、創(chuàng)傷導致官腔粘連，進而引起月經(jīng)異常或閉經(jīng)?！SH等生殖激素水平正常。目前尚無確切有效的方法恢復卵巢功能，主要措施是對癥處理，治療原則為：調(diào)整月經(jīng)，緩解癥狀，提高生命質(zhì)量，解決生育難題，減少長期健康問題及遠期并發(fā)癥。(一)一般管理包括遺傳咨詢、心理疏導及生活方式調(diào)整。(二)激素補充治療若無禁忌證，POI患者均應給予HRT。目前，關(guān)于HRT最佳方案的研究有限，在給藥途徑、給藥劑量、雌激素和孕激素制劑類型方面，臨床實踐中存在較大差異。1.原發(fā)性POI:當POI發(fā)生在青春期前時，患者從青春期開始至成年期間必須進行持續(xù)治療，直至平均自然絕經(jīng)年齡。激條補充治療(原發(fā)性POI)時機·早期診斷的POI患者，推薦在11~12歲時開始低劑量的雌激素·對診斷較晚者，可權(quán)衡生長潛能和性發(fā)育的情況后，采取個體·鼓勵持續(xù)治療至女性平均自然絕經(jīng)年齡，·之后參考絕經(jīng)激素治療(MHT)方案繼續(xù)進行治劑型·經(jīng)皮雌激素因不經(jīng)過肝臟代謝，是較好的激·開始為小劑量(成人生理劑量的1/8~1/4),然后每6個月增·若開始治療時年齡已經(jīng)偏大、更接近于成年，增至成人生理劑·為維持POI患者正常的乳腺和子宮發(fā)育，推薦開始雌激素治療2序貫治療，模擬自然周期。隨訪·治療過程中需注意監(jiān)測生長發(fā)育和乳腺、外陰、2.繼發(fā)性POI:因較早缺乏雌激素的保護作用，故建議POI患者長期用藥；且因年輕、并發(fā)癥少，用藥風險較低。應遵循以下原則：激率補充治療(堅發(fā)性POI)在無禁總證、評估慎用情況的基礎(chǔ)上，盡早開始HR裝別持續(xù)治療至平均白然地經(jīng)年齡，即50歲左右，之后的MHT方案進行管理，①推炸禁導證：已知或懷延好娠，原因不明的明道流血，已知或可活動性靜脈或動脈血栓栓整性疾病，嚴重肝調(diào)功能不全②評估慎用博況：惡性腫瘤，心腦血做疾病，血栓機瘤，子宮內(nèi)膜異位癥。系統(tǒng)性紅班貌瘡，擔酒疾病，時端①理激素劑型主要為經(jīng)皮，口服及經(jīng)陰道。世二牌，乙炔雄二部是合成雌激素，常見于復方口服·陰道用姓激素主要作為全身用藥時的械助用藥，以改善局部癥狀②學激素選擇則優(yōu)先推芳天然或接近天然的制劑，如或地居孕酮。使用標準或稍大劑量，不強調(diào)小劑量，根據(jù)患者肅求適當調(diào)整。①單純組激意治療；:適用于已切除子喜的POl患者，推得劑最是：17β-姓二醇2mg/d,戊酸姓二醇2mg/成半水合雄二醇皮站50mg/d,連被應用。①盤孕激意序貫治存：適用于有完整子高、仍希望有PO患者。在使用雄測素的基礎(chǔ)上，每周期加用孕激素10-14d,2mg/d、戊旅雄二醇2mg/d,超二薛凝膠1.5mg/采用；地屈孕酮10mg/d或微垃化黃體酮稅丸100-300m可采用復方制劑，如雄二醇片-雄二醇地居孕翻片(14片每片含1mg或2mg17β-維二醇，后14片每片含1mg或2mg17β-盤二醇+10mg地屈孕酮》,由于序貫治療方案雜，復方制劑的依從性明顯好于單藥的配伍，鼓勵采用復方制①盤孕素素連統(tǒng)聯(lián)合用藥：由于PON患者通常較年輕，且需要的雌連續(xù)聯(lián)合方案進行HRT。對種瘤手術(shù)，盒控放療，化療及其他一些局部治療后陰酒器縮和陰道狹容者，或醫(yī)漂性原因?qū)е碌腜OI,有全身使用HRT禁忌者，可考成陰道局部用碼，若全身用藥后陰道局部狀，也可以在全身用藥時輔助明道是部用藥。用藥藥，每日1次。連續(xù)使用，2周癥狀緩解后，改為每周用藥2-3明道局部應用維激素通常不需要加用孕激素，但尚無資料提示藥物長期(>1年)局部應用的全身安全性。長期單獨應用者應監(jiān)離子言內(nèi)操的情況(可參者《中國絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療細南2023版)相關(guān)內(nèi)容)訪治療期可需每年定期隨訪，以了解患者用藥的良反成，必要時詞整用藥方案。藥物種類，劑量，劑(三)非激素治療對于存在HRT禁忌證、暫時不愿意或者暫時不宜接受HRT的POI患者，可選擇非激素制劑來緩解低雌激素癥狀。但非激素治療對POI患者骨健康及心血管代謝健康的益處相關(guān)研究數(shù)據(jù)包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用機制尚植物雌激素指植物中存在的非甾體雌激素類物質(zhì)，其雌激素作用較弱，長期持續(xù)服用可能會降低心血管疾病風險、改善血脂水平、改進認知能力。但目前仍不推薦常規(guī)使用，僅作為中醫(yī)藥中成藥包括坤泰膠囊等，其他包括針灸、耳穴貼壓、按摩多種維生素等、輔酶Q10、脫氫表雄酮(DHEA)、褪黑素運動治療如太極、瑜伽等均對卵巢功能有一定的保護作(四)健康管理以及雙能X線吸收法骨密度檢測(DEXA)。有證據(jù)支持使用HRT可以提高骨密度，應用3年以上已被證明可以降低隨后的骨折風險。對于已有骨質(zhì)疏松的POI患者則應同時采用抗骨質(zhì)疏松的治療。通過宣教督促患者改變與POI相關(guān)的可改變的低骨量危險因素。2.心血管代謝健康：評估：定期監(jiān)測血壓、體重、血脂、空腹血糖和糖化血紅蛋白等，對心血管疾病的風險因素進行有針對性的指導。過早絕經(jīng)和POI均與T2DM風險增加直接相關(guān),且這類女性患心血管疾病的風險更大。建議POI患者早篩查、早發(fā)現(xiàn)血糖異常，盡早開始生活方式的調(diào)整及藥物治療。對于POI患者一旦診斷后應用HRT,可獲得雌激素對心血管的保護作用，且風險3.神經(jīng)系統(tǒng)健康：目前，直接針對POI對神經(jīng)功能影響的研究有雌激素治療是適當且必要的，雌激素可以預防POI患者的認知功能減退或認知功能低下，尤其是Turner綜合征患者，應盡4.泌尿生殖系統(tǒng)健康：現(xiàn)有的證據(jù)證實,全身和局部HRT對緩解泌尿生殖綜合征癥狀有效。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實乳腺癌女性陰道用雌激素、DHEA及奧培米芬的安全性，因此，應充分評估患者的需求，且重視乳腺腫瘤?？漆t(yī)師的建議。對于有HRT禁忌證者，陰道保濕霜或潤滑劑可以用于治療陰道不適和性交痛等癥狀。(五)生育治療目前已有許多提高妊娠率的研究，但各種方法，無論是通過自然受孕還是ART,仍無有效的治療定論。是目前大多數(shù)POI患者實現(xiàn)生育的唯一可行的治療方法。評估妊娠時的心血管疾病風險，充分告知、評估可能情況。常見的生育力保存方法有：胚胎冷凍、成熟卵母細胞冷凍及未成(六)其他治療干細