抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南

感染引起，病毒感染占70%以上[1]。研究表明，有200多種已知病毒可存在共感染等特點(diǎn)[2-3]。兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)及尚未成熟的免疫病原調(diào)查研究結(jié)果顯示，引起5歲以下兒童重癥肺炎的病原中病毒占比為61.4%[7]。近些年，呼吸道病毒流行給全球人民的生命健康帶來(lái)重大威脅，如2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severeacuterespiratorysyndrome,SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(middleeastrespiratory至成為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(publichealthemergencyof對(duì)于病毒感染性疾病，有效抗病毒藥物不多，截至2020年4月，我國(guó)藥品監(jiān)督管理局(NMPA)數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的適用于病毒感染性呼吸道疾病的藥品及相應(yīng)品規(guī)較少[8],其中可適用于兒童使用的更少，而且存國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)聯(lián)合國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心(北京)、國(guó)家感染性疾病醫(yī)療質(zhì)量控《抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南》,旨在為各級(jí)兒科醫(yī)師在兒童病毒感染性呼吸道疾病中規(guī)范使用抗病毒藥物提供1兒童呼吸道感染的常見病毒引起兒童呼吸系統(tǒng)疾病的常見病毒包括呼吸道合胞病毒 流感病毒(parainfluenzavirus和CoV(5%)[11]。另外，2019年底發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒(2019novelcoronavirus,2019-nCoV)也容易導(dǎo)致兒童呼吸道感染，不可輕視。其中2兒童抗病毒治療的核心問題及策略與臨床用藥的基本原則2.1兒童抗病毒治療的核心問題及策略呼吸道病毒感染多為自限性疾(1)早期準(zhǔn)確的呼吸道病毒學(xué)檢查(包括標(biāo)本采集的規(guī)范化)非常重要，應(yīng)加強(qiáng)兒科呼吸道疾病病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力；(2)強(qiáng)調(diào)兒科須重視兒科臨床中抗病毒藥物誤用、濫用和重復(fù)用藥等問題；(3)積極開展和完善兒科抗病毒藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)；(4)鼓勵(lì)開展兒童抗病毒藥物治療及病毒耐藥性監(jiān)測(cè)相關(guān)的臨床研究，積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；(5)提高對(duì)兒科醫(yī)師應(yīng)盡量選擇可覆蓋致病病毒譜的藥物和兒童適宜的劑型及品規(guī)，2.2基本原則(5R原則)兒童是一個(gè)特殊的群體，在用藥種類、劑量呼吸道感染的病理生理特點(diǎn)及抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病與診斷的準(zhǔn)確性有時(shí)難以取舍。在某些病毒感染(如流感)的流行季節(jié)，療。避免重復(fù)或同時(shí)使用相同作用機(jī)制的2種抗病毒藥物?？共《舅幬锏?.2.5正確的給藥途徑(rightroute)兒童常用抗病毒藥物給藥途徑包括使用相同作用機(jī)制的抗病毒藥物[12]。成熟與釋放5個(gè)步驟，抗病毒藥物的作用主要是通過影響病毒復(fù)制周期的藥物、抗RNA病毒藥物和抗DNA藥物3類，下面選擇代表性的抗病毒藥的蛋白質(zhì)，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用[13],分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型，的合成，限制病毒復(fù)制和擴(kuò)散，并使正常細(xì)胞建立“抗病毒狀態(tài)”,避免細(xì)胞快速增殖，引起呼吸道局部感染或呼吸的抗病毒治療[24-28]。推薦用法、用量如下[21,28-31]。感染早期。(1)急性上呼吸道感染：患兒鼻腔每側(cè)1~2噴、口咽部共8~10噴，每噴含IFNa0.8萬(wàn)國(guó)際單位(IU),每1~2h給藥1次，8~10次/d,80萬(wàn)|IU/d,建議療程5~7d;接觸可疑2019-nCoV感染患者的高危人群或病毒感染早期表現(xiàn)為上呼吸道癥狀者用法同上。(2)手足口病、皰疹性咽面為宜，每1~2h給藥1次，100萬(wàn)IU/d,首日劑量可加倍，建議療程3~7 2次/d,建議療程5~7d。為保證藥物有效成分能夠抵達(dá)小氣道和肺部，有使用噴射霧化器(又稱射流霧化器、壓縮氣體霧化器),不應(yīng)使用超聲霧重型：IFNα2b每次20萬(wàn)~40萬(wàn)IU/kg或IFNa1b2~4μg/kg,2次/d,建a2b每次10萬(wàn)~20萬(wàn)IU/kg或IFNα1b每次1~2μg/kg,1次/d,建議療3.1.1.4注意事項(xiàng)IFNα噴霧或霧化治療一般無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性會(huì)有骨髓抑制、精神異常等不良反應(yīng)[29],建議定期復(fù)查。肝功能失代目前尚無(wú)新生兒及2月齡以下患兒霧化吸入IFNa的臨床研究報(bào)告，建議PIV等多種病毒的作用[35]。靜脈或口服給藥毒性和溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)給予了重點(diǎn)安全警示[36],鑒于利巴對(duì)于重癥手足口病患兒，經(jīng)權(quán)衡利弊后可慎重使用，利巴韋林：10~15mg/(kg·d),分2次靜脈滴注，療程3~5d反應(yīng)和生殖毒性[31]。NAI通過抑制IV神經(jīng)氨酸酶的作用，阻斷子代IV從被感染宿主細(xì)胞釋放而應(yīng)充分評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益后再考慮是否給予抗病毒治療[37]。有重癥流感高危因素的兒童包括：年齡<5歲的兒童(年齡<2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥);伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病(高血壓除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等。高危因素的密切接觸者(且未接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫力)進(jìn)那米韋，暴露后藥物預(yù)防劑量同治療量，1次/d,使用7d。建議6月齡至5歲兒童優(yōu)先接種流感疫苗[37]。服用NAl預(yù)防童計(jì)劃接種流感減毒活疫苗，需確認(rèn)其接種前48h內(nèi)未服用過NAl,且接種后14d內(nèi)也不能服用NAl,否則會(huì)降低疫苗的有效性[38]。度胃腸道反應(yīng)，大多在用藥后2d內(nèi)發(fā)生，隨療程逐漸減輕或消失，與食物同服可減少胃腸道反應(yīng)[42]。對(duì)于13歲以下兒童的流感暴露后預(yù)防、于肌酐清除率<10mL/min的患兒和因嚴(yán)重腎衰竭而需定期進(jìn)行血液透析需要調(diào)整，嚴(yán)重肝功能不全者的藥物安全性和藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)相關(guān)研究。測(cè)[35]。乙型流感的治療與預(yù)防[37],因其口服生物利用度低，僅可通過吸入方用法、用量推薦[37]:(1)治療用藥：每次10mg吸入，2次/d(間隔約12h),療程5d,重癥患兒療程可適當(dāng)延長(zhǎng)；(2)預(yù)防用藥：每次10mg吸入，1次/d,療程7d。常見不良反應(yīng)為鼻部癥狀、頭痛、頭暈、胃腸道癥狀、咳兒用藥后發(fā)生支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)慎用[41];如在使用本藥時(shí)需3.2.1.3帕拉米韋(Peramivir)帕拉米韋是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)經(jīng)靜脈途徑給藥[43-46]。用法、用量推薦[37,44]:<30d新生兒6mg/kg,31~90d嬰兒8mg/kg,91d~17歲兒童10mg/kg,靜脈滴注，滴注時(shí)間30min以上，1次/d,療程1~5d,最大劑量600mg,重癥患者療程可適當(dāng)延長(zhǎng)。常見不良反應(yīng)為臨床檢測(cè)值異常(主要表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細(xì)胞降低、下方式發(fā)揮抗病毒作用：(1)通過激活體內(nèi)2,5-寡聚腺苷酸合成酶，抑制病毒核酸合成；(2)抑制膜融合，阻礙病毒復(fù)制；(3)誘導(dǎo)IFN產(chǎn)生，具也有一定抑制作用[48]。俄羅斯[46]使用阿比多爾治療2歲以上兒童流感，治療用法用量如下：2~6歲每次50mg,6~12歲每次100mg,>13歲每次200mg,4次/d,療程5d;暴露后預(yù)防劑量同治療劑量，1次/d,連續(xù)服用10~14d;流感季預(yù)防劑量同治療劑量，每周2次，連續(xù)服用3周。帽子依賴的核酸內(nèi)切酶活性發(fā)揮作用[52]。研究顯示，巴洛沙韋對(duì)流感準(zhǔn)巴洛沙韋可用于治療12歲及以上患者的急性單純性流感，我國(guó)尚未上市，但現(xiàn)已進(jìn)入新藥快速審評(píng)通道。其用法、用量如下[53-54]:癥狀出現(xiàn)的48h內(nèi)單次服用，體質(zhì)量40~80kg劑量為40mg;體質(zhì)量≥80kg劑其不良反應(yīng)與奧司他韋類似，但發(fā)生率略低(20.7%)[52],目前<12歲的兒童尚未評(píng)估其安全性和有效性，由于其上市時(shí)間尚短，需要證為治療成人新型或復(fù)發(fā)流感，成人療程為5d,第1天，每次1600mg,2次/d;從第2天至第5天，每次600mg,2次/d,口服給藥[55]。我國(guó)進(jìn)一步驗(yàn)證[56-58]。其不良反應(yīng)為血尿酸增加、腹瀉、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2.5離子通道M2阻滯劑離子通道M2阻滯劑主要包括金剛烷胺用[37,41,59]。常見不良反應(yīng)為眩暈、失眠及惡心、嘔吐等消化道癥金剛烷胺或金剛乙胺成分，需要按照強(qiáng)制性要求修改說明書，在“禁忌”項(xiàng)中增加了“因缺乏新生兒和1歲以下嬰兒安全性和有效性的數(shù)據(jù)，新生兒和1歲以下嬰兒禁用本品”,將“5歲以下兒童應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”修方制劑中有無(wú)該藥成分[61]。抑制作用，是目前CMV感染的首選藥物[62-63]。每次5mg/kg,每12h1次，靜脈滴注，持續(xù)2～3周；維持治療，每次5mg/kg,1次/d,連續(xù)5~7d,總療程3～4周[62]。腎功能不全者參考用量詳見表6[35]。更昔洛韋常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、皮疹、藥物熱、消化道反應(yīng)等；對(duì)本藥和阿昔洛韋過敏者、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少者(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L或血小板計(jì)數(shù)<25×109/L)禁用；12歲以下兒童使用應(yīng)充分權(quán)衡利弊[35]。者水痘，嚴(yán)重水痘并發(fā)癥，如水痘肺炎[35,42]。兒童用法、用量[35,42,64]:(1)免疫缺陷者合并水痘或嚴(yán)重水痘并發(fā)癥，如水痘肺炎，嬰兒與12歲以下小兒，按體表面積每次500mg/m2或按體質(zhì)量每次10mg/kg,3次/d,每8h給藥1次，靜脈滴注，共7~10d;(2)HSV腦膜炎治療，嬰兒與12歲以下小兒，按體表面積每次500mg/m2或按體質(zhì)量每次10mg/kg,3次/d,每8h給藥1次，靜脈滴注，療程共14~21d;(3)12歲以上按成人量；(4)小兒最高劑量為每8h我國(guó)NMPA對(duì)阿昔洛韋引發(fā)急性腎衰竭和臨床不合理用藥給出了藥物安全警示，兒童應(yīng)慎用或在密切監(jiān)測(cè)下使用[65-66]。常見不良反應(yīng)3.3.1.3纈更昔洛韋纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物[35],藥理作用要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞和血小板減少、中樞系統(tǒng)反應(yīng)(發(fā)熱、頭痛、失眠等)。由于兒童用藥的安全性和有效性不明確，不常規(guī)推薦兒助于改善聽力[67]。為了防止低體質(zhì)量、低體表面積和低血清肌酐水平3.3.1.4阿糖腺苷阿糖腺苷[35]可用于治療皰疹病毒感染所致的單純糖腺苷可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[72]。嚴(yán)重病例報(bào)告中過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、發(fā)紺等嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例占該藥嚴(yán)重報(bào)告數(shù)的61.97%。注射用單磷酸阿糖腺苷還可能會(huì)引起精神障礙和神經(jīng)系統(tǒng)損害(占11.54%),主要不良反應(yīng)表現(xiàn)有震顫、四肢麻木、驚厥、意識(shí)障礙、幻覺、錯(cuò)亂等；也可能會(huì)發(fā)生血液系統(tǒng)損害(占6.25%),主要表現(xiàn)為骨髓國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中注射用單磷酸阿糖腺苷的占80%。因此我國(guó)NMPA曾對(duì)阿糖腺苷給予了藥物安全警示[73-74],目抗病毒藥物[75],尚未在我國(guó)上市。該藥可用于CMV感染和HSV感染等疾病[76-78],針對(duì)免疫低下兒童的腺病毒肺炎有個(gè)案報(bào)道[79-81],證不良反應(yīng)主要為腎毒性，還可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減低、眼壓減低、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、貧血等[82-83]。目前無(wú)明確針對(duì)病毒感染性呼吸道染[3