體外檢測(cè)診斷試劑盒技術(shù)評(píng)估準(zhǔn)則

(2023版)根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理措施》(國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局令第16號(hào))的規(guī)定并結(jié)合定性檢測(cè)體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品的特點(diǎn)，為規(guī)范定性檢測(cè)體外診斷試劑(盒)(如下簡(jiǎn)稱試劑(盒)產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作，特制定本規(guī)范。一、合用范圍本規(guī)范合用于根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理措施》(試行)管理類別為Ⅱ類的、在醫(yī)學(xué)試驗(yàn)室進(jìn)行定性檢測(cè)所使用的體外診斷試劑(盒),其中所述“定性”是指只給出陰性或陽性(有反應(yīng)或無反應(yīng)、是或非、有或無、正?；虍惓?兩種也許的成果。定量以及半定量檢測(cè)試劑(盒)不合用于本規(guī)范，已經(jīng)有中華人民共和(一)試劑(盒)命名的原則試劑(盒)名稱由三部分構(gòu)成。第一部分：被分析物的名稱；第二部分：用途；如檢測(cè)試劑盒、檢測(cè)試紙；第三部分：措施或原理，如酶聯(lián)免疫吸附例：肌鈣蛋白I檢測(cè)試紙(膠體金免疫層析法)、抗角蛋白抗體檢測(cè)試劑盒(間接免疫熒光法)。(二)試劑(盒)的構(gòu)成試劑(盒)的構(gòu)成形式：如單試劑，雙試劑，多試劑；試紙；微孔板等。(三)工作原理試劑(盒)通過各自不一樣的反應(yīng)原理，最終通過儀器檢測(cè)或肉眼觀測(cè)，對(duì)被分析物做出是或不是、有或無、陽性或陰性、有反應(yīng)或無反應(yīng)、檢出或(四)產(chǎn)品合用的有關(guān)原則試劑(盒)合用如下有關(guān)原則：2.YY/T0316醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用；3.YY0466醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)識(shí)和提供信息的符號(hào)。(五)產(chǎn)品的預(yù)期用途試劑(盒)的預(yù)期用途為對(duì)臨床樣本中被分析物的定性檢測(cè)。(六)產(chǎn)品的重要技術(shù)指標(biāo)1.外觀目測(cè)檢查，符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀規(guī)定(一般規(guī)定試劑無雜質(zhì)，外包裝完整無破損；標(biāo)簽清晰可辨)。2.凈含量(合用時(shí))3.膜條寬度(免疫層析法合用)隨機(jī)抽取一條試紙，使用游標(biāo)卡尺測(cè)量其寬度，應(yīng)不低于2.5mm。4.液體移行速度(免疫層析法合用)1所示的C區(qū)和D區(qū)之間的交界線時(shí)停止計(jì)時(shí)，所用的時(shí)間記為t,用游標(biāo)卡圖1免疫層析試紙構(gòu)造示意圖a)對(duì)臨界值增長(zhǎng)一定濃度的樣本檢測(cè)次數(shù)≥20,成果的陽性率應(yīng)≥95%。b)對(duì)臨界值減少一定濃度的樣本檢測(cè)次數(shù)≥20,成果的陰性率應(yīng)≥95%。注1:提議使用國(guó)家參照品，并提供有關(guān)證明文獻(xiàn)。假如使用的樣本是企業(yè)自配，應(yīng)明確原料的來源(包括生物學(xué)來源)、基質(zhì)、配制措施及賦值措注2:臨界值應(yīng)明確，且增長(zhǎng)或減少的“一定濃度”原則上應(yīng)保持一致。注3:應(yīng)考慮與否符合臨床實(shí)際診斷意義。6.特異性(合用時(shí))應(yīng)注明其交叉反應(yīng)物，闡明其特異性。即明確潛在的交叉反應(yīng)物不引起干擾的最高濃度——檢測(cè)具有最高濃度/水平的干擾物質(zhì)的陰性樣本3次，成果應(yīng)滿足企業(yè)規(guī)定的規(guī)定(即干擾原則)。注1:提議使用國(guó)家參照品，應(yīng)當(dāng)是被金標(biāo)精確定過的、和/或成熟措施注2:交叉反應(yīng)物及其濃度的選擇應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理，并且其應(yīng)當(dāng)有也許存在于待測(cè)樣本中。交叉反應(yīng)可接受的程度，重要取決于被測(cè)物和交叉反應(yīng)物在注3:如法規(guī)、原則或權(quán)威參照資料有明示的干擾物質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行分析。注4:其他也許引起假陰性或假陽性的干擾原因也應(yīng)一并考慮(詳見附件1),如脂血、溶血、黃疸、類風(fēng)濕因子等常見干擾物。7.S/CO值反復(fù)性(合用時(shí))檢測(cè)臨界值附近水平樣本20次，其反復(fù)性CV值應(yīng)滿足企業(yè)申明(CV應(yīng)8.HOOK效應(yīng)(合用時(shí))檢測(cè)臨床可見最高濃度的強(qiáng)陽樣本3次，成果應(yīng)不出現(xiàn)陰性。9.批間差抽取三個(gè)批次的試劑/試紙，每個(gè)批次至少40人份，按5.臨界值的檢查10.1試劑(盒)在規(guī)定的貯存條件下保留至有效期末，超過有效期一定期期內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合5、7、8的規(guī)定。10.2開瓶穩(wěn)定性(如合用)試劑(盒)開瓶之后，在規(guī)定的貯存條件下保留至開瓶有效期末，超過有效期一定期期內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合5、7、8的規(guī)定。上述性能為產(chǎn)品的重要技術(shù)指標(biāo)，合用時(shí)，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)增長(zhǎng)其(七)產(chǎn)品的臨床規(guī)定試劑(盒)按照《體外診斷試劑注冊(cè)管理措施》(試行)及《體外診斷胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究成果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交臨床機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)確認(rèn)的文獻(xiàn)及受試者的知情同意書。對(duì)于例外狀況，如客觀上不也許獲得受試者的知情同意或該臨床研究對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可不提交倫理委員會(huì)的審評(píng)意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應(yīng)提供2.在兩家省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生單位完畢臨床研究，對(duì)于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級(jí)以上疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢查檢疫所、戒毒中心等單位開3.新診斷試劑(盒)應(yīng)與該診斷疾病的金原則針對(duì)臨床樣本進(jìn)行盲法同步比較；已經(jīng)有同種同意上市的試劑(盒)應(yīng)與已同意上市產(chǎn)品針對(duì)臨床樣本進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。4.臨床樣本的規(guī)定：綜合不一樣地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等原因選擇研究單位，癥狀經(jīng)典和非經(jīng)典的，一般臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例，新診斷試劑(盒)1000例。5.試劑(盒)變更申請(qǐng)中需進(jìn)行臨床研究的措施：采用變更前試劑(盒)與變更后試劑(盒)進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)的措施，證明變更前后試劑(盒)到達(dá)變更前試劑(盒)的質(zhì)量水平。6.一致性的數(shù)據(jù)分析陽性、陰性和總符合率；合用時(shí)與金原則成果比對(duì)：敏感度、特異度等。參照《北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。(八)試劑(盒)闡明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識(shí)——試劑(盒)闡明書試劑(盒)闡明書應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑闡明書編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)1.應(yīng)有產(chǎn)品名稱，可包括通用名稱、商品名稱和英文名稱；2.應(yīng)闡明試劑(盒)的包裝規(guī)格；3.應(yīng)詳細(xì)闡明試劑(盒)的預(yù)期用途，如定性測(cè)定；4.應(yīng)闡明檢查原理；5.應(yīng)闡明重要構(gòu)成成分：對(duì)于產(chǎn)品中包括的試劑組份應(yīng)有名稱、數(shù)量、每一組份中的重要成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度，假如對(duì)于對(duì)的的操作很重要、應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；對(duì)于產(chǎn)品中不包括、但對(duì)該試驗(yàn)必須的試劑組份，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合措施及其他有關(guān)信息；對(duì)于試劑盒中具有陰性或陽性對(duì)照品的，闡明重要構(gòu)成成分、基質(zhì)及其生物學(xué)來源。6.應(yīng)闡明貯存條件及有效期，以及開瓶穩(wěn)定性(如合用);7.應(yīng)闡明可合用儀器(如合用);8.應(yīng)闡明對(duì)樣本的規(guī)定，包括樣本采集過程中的注意事項(xiàng)，為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑，已知的干擾物、可以保證樣本穩(wěn)定的貯存、處理和運(yùn)送的措施；9.應(yīng)闡明檢查措施，至少包括試劑配制、試驗(yàn)條件、操作程序、試驗(yàn)10.應(yīng)有檢查成果的解釋，闡明也許對(duì)試驗(yàn)成果產(chǎn)生影響的原因；11.參照范圍(臨界值和/或檢出限)12.應(yīng)闡明檢查措施的局限性13.應(yīng)闡明產(chǎn)品性能指標(biāo)，如反復(fù)性、措施學(xué)比較、特異性、抗干擾能力等，應(yīng)符合注冊(cè)產(chǎn)品原則的規(guī)定，以及分析性能評(píng)估、穩(wěn)定性研究的14.應(yīng)闡明必要的注意事項(xiàng)，如本品僅用于體外診斷等，若該產(chǎn)品具有人源或動(dòng)物源材料，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告；15.注明引用的參照文獻(xiàn)，參照文獻(xiàn)的書寫應(yīng)清晰、易查詢且格式統(tǒng)16.注明生產(chǎn)企業(yè)，包括企業(yè)名稱、地址(注冊(cè)地址和生產(chǎn)地址不一樣的應(yīng)分別列出)、郵政編碼、和號(hào)碼、網(wǎng)址；17.注明醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號(hào)；18.注明醫(yī)療器械注冊(cè)證書編號(hào)；19.注明產(chǎn)品原則編號(hào)；20.注明闡明書同意日期及修訂日期。——外包裝標(biāo)簽外包裝標(biāo)簽上應(yīng)有如下信息：2.試劑(盒)名稱。3.批號(hào)。如試劑(盒)包括不一樣批號(hào)的組件，外包裝的批號(hào)應(yīng)能保證每個(gè)組件的批號(hào)可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。4.規(guī)格。應(yīng)包括體積或復(fù)溶后的體積。5.預(yù)期用途。如試劑(盒)名稱不能反應(yīng)試劑(盒)的預(yù)期用途，應(yīng)提供簡(jiǎn)要的預(yù)期用途闡明。6.體外診斷用途。應(yīng)闡明試劑的體外診斷用途。7.儲(chǔ)存和處置條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑(盒)的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲(chǔ)存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性的其他條件(如合用);應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品處置時(shí)所采用的所有其他特殊措施(如合用)。8.失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲(chǔ)存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，合適時(shí)以日表達(dá)；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月的最終一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期。9.警告和防止措施。如體外診斷試劑(盒)被認(rèn)為有危險(xiǎn)性(例如：化學(xué)，放射性或生物危害性),外包裝應(yīng)標(biāo)有合適的警示危險(xiǎn)的文字或符號(hào)，YY/T0316的規(guī)定合用；對(duì)于化學(xué)危害，如試劑(盒)沒有隨帶具有合適的危險(xiǎn)和安全性闡明的使用闡明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進(jìn)行闡明。——初始包裝標(biāo)簽如初始包裝同步也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的規(guī)定也合用。初始包裝標(biāo)簽上應(yīng)提供如下信息：1.生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。2.產(chǎn)品名稱。產(chǎn)品名稱應(yīng)保證使用者能對(duì)的識(shí)別產(chǎn)品。4.規(guī)格。例如：質(zhì)量，體積，復(fù)溶后的體積。5.體外診斷用途。6.儲(chǔ)存和處置條件。應(yīng)提供未開封狀態(tài)下保證產(chǎn)品的穩(wěn)定狀態(tài)必需的儲(chǔ)存條件；如與外包裝提供的條件不一樣，還應(yīng)提供產(chǎn)品處置所采用的所有其他特殊措施。7.失效期。應(yīng)明示規(guī)定儲(chǔ)存條件下的失效期，表達(dá)方式見外包裝標(biāo)簽。8.警告和防止措施。如體外診斷試劑(盒)被認(rèn)為有危險(xiǎn)性(例如：化學(xué)，放射性或生物危害性),外包裝應(yīng)標(biāo)有合適的警示危險(xiǎn)的文字或符號(hào)，YY/T0316的規(guī)定合用；對(duì)于化學(xué)危害，如試劑(盒)沒有隨帶具有合適的危險(xiǎn)和安全性的闡明的使用闡明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進(jìn)行闡明；合用時(shí)，應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。(九)注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t試劑(盒)的注冊(cè)單元應(yīng)為單一試劑(盒),一種注冊(cè)單元可以包括(十)出廠檢查原則每批試劑(盒)出廠檢查至少進(jìn)行如下幾項(xiàng)內(nèi)容：外觀、裝量、臨界附件1:定義預(yù)期會(huì)得到相對(duì)較大的陰性成果和較小比例的陽性成果。在定性試驗(yàn)中進(jìn)行臨界值確實(shí)定有許多種措施。如以陰性對(duì)照均值加上兩倍或三倍原則偏差作為臨界值、以百分位數(shù)法單側(cè)95%或99%來確定臨界值、使用ROC曲線 (receiveroperatingcharacteristic)設(shè)定臨界值等。臨界值的驗(yàn)證可以左右為95%區(qū)間。可以進(jìn)行反復(fù)檢測(cè)，看檢測(cè)成果與否滿足95%的陰性和95%2.干擾物質(zhì)干擾物質(zhì)也許是內(nèi)源性或外源性的：a.病理學(xué)條件產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、淤膽型肝炎等。b.患者治療中引入的化合物，如藥用藥、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、多種食品及飲料等。d.樣品制備過程中添加的物質(zhì)，如抗凝劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等。e.樣品處理過程中不慎引入的污染物，如源自手霜、有粉手套、血清分離器、搜集管塞等。f.樣品基質(zhì)自身，如化學(xué)和物干擾物質(zhì)可以從多方面影響分析過程，如化學(xué)效應(yīng)、物理效應(yīng)、基質(zhì)效S/CO≥1判為陽性，<1為陰性。亦稱鉤狀效應(yīng)?？乖贵w反應(yīng)時(shí)，抗原抗體須在一定比例范圍內(nèi)才能出現(xiàn)最大凝集，抗原過量或抗體過量都會(huì)導(dǎo)致兩者交聯(lián)度減少，從而導(dǎo)致凝集程度與實(shí)際濃度不符的現(xiàn)象，在凝集曲線上體現(xiàn)為類似拋物線的形狀。因此附件2:當(dāng)產(chǎn)品成分中具有人源或動(dòng)物源性材料時(shí)合用，應(yīng)將此部分內(nèi)容體目前原則附錄中和/或注冊(cè)的技術(shù)資料中，如綜述資料和/或原材料研究。生物安全性抗體、HCV抗體及梅毒抗體檢測(cè)為陰性。合用時(shí)，還需滿足有關(guān)文獻(xiàn)中波及的規(guī)定，如，包括但不限于國(guó)食藥監(jiān)械[2023]407號(hào)文獻(xiàn)。一、任務(wù)來源及背景2023年《體外診斷試劑注冊(cè)管理措施》(試行)、《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑闡明書編寫指導(dǎo)原則》均已公布，為了指導(dǎo)和規(guī)范定性檢測(cè)體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)工作，協(xié)助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品的性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本規(guī)定和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)；同步也為了指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊(cè)工作。本規(guī)范重要根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《體外診斷試劑注冊(cè)管理明書編寫指導(dǎo)原則》。在規(guī)范的制定過程中我們還征求了有關(guān)專家及北京重要試劑生產(chǎn)廠家的意見。(一)定性IVD產(chǎn)品最重要