臨床試驗流程及臨床試驗基本流程

題目：臨床試驗整體流程頁碼：PAGE11總頁數(shù)：NUMPAGES14文件編號：CRD-SOP001版本編號：A/0-08北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司未經(jīng)允許不得復印題目： 臨床試驗整體流程頁碼：PAGE1總頁數(shù)：NUMPAGES14文件編號：CRD-SOP001版本編號：A/0-08起草人/起草日期：發(fā)至部門及數(shù)量：審核人/審核日期：批準人/批準日期：執(zhí)行日期：北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司未經(jīng)允許不得復印臨床試驗流程臨床試驗啟動階段工作序號工作項目主要工作內容1制定臨床研究計劃在臨床試驗啟動前，PM應制定科學、可行、全面而詳細的臨床研究計劃。包括：臨床進度總體時間安排；臨床啟動計劃；臨床監(jiān)查計劃；臨床統(tǒng)計計劃；臨床總結計劃；臨床費用預算；可能出現(xiàn)的問題及解決方法。2準備研究者手冊通過查閱相關專業(yè)文獻資料，醫(yī)學人員負責編寫研究者手冊。主要內容包括：（一）受試產(chǎn)品原理說明、適應癥、功能、預期達到的使用目的、使用要求說明、安裝要求說明；（二）受試產(chǎn)品的技術指標；（三）國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院質量技術監(jiān)督部門認可的檢測機構出具的受試產(chǎn)品型式試驗報告；（四）可能產(chǎn)生的風險，推薦的防范及緊急處理方法；（五）可能涉及的保密問題。3選擇CRO、統(tǒng)計單位通過多種渠道詳細了解并核實：統(tǒng)計單位資質條件（專業(yè)基礎及人員配備組成等）；合作態(tài)度；工作效率；工作程序等。在充分考察上述條件的基礎上，選定臨床統(tǒng)計單位。4起草臨床方案并設計CRF表（草案）醫(yī)學人員與PM、統(tǒng)計人員擬定臨床方案（草案）；PM根據(jù)臨床方案設計CRF表（草案）。5選擇臨床單位（包括組長單位）拜訪擬定各臨床單位，并考察其：合作態(tài)度、團隊精神；人員資格、數(shù)量、工作經(jīng)驗；試驗場所、床位；臨床試驗檢查儀器和設備；日門診量等。在充分考察上述條件的基礎上，選定組長和臨床參加單位。6召開研究者會與各臨床中心協(xié)商確定研究者會召開時間和地點；擬定會議工作安排及分工；準備研究者會相關資料（技術資料、會議簽到表等）；召開研究者會并討論臨床方案及相關問題。7修訂臨床方案及CRF表根據(jù)研究者會意見，由醫(yī)學人員、PM負責修訂臨床方案及CRF表，并經(jīng)主要研究者同意后確定。8申請倫理委員會通過準備倫理委員會開會資料，包括：CFDA臨床研究批件（如適用）；臨床研究方案；CRF表；臨床研究者手冊；知情同意書樣本；產(chǎn)品技術要求等；將上述資料整理并提交各醫(yī)院倫理委員會（組長優(yōu)先），同時繳納一定倫理委員會費用（注意發(fā)票還是收據(jù)），申請倫理委員召開會議并討論通過。9簽訂臨床研究協(xié)議獲得倫理批件后，PM起草與各臨床中心研究協(xié)議，并經(jīng)公司和醫(yī)院雙方同意后簽訂協(xié)議。9CFDA試驗審批（高風險類，詳見國家發(fā)布目錄）在各中心倫理批準后按照相關要求遞交至CFDA進行試驗審批，獲得臨床試驗批件。10上海局備案科技部遺傳辦審批按照上海局備案要求，但均需各中心合同簽署后遞交，且需完成備案后方可啟動各中心（試驗起止日期有變更的10個工作日完成變更）。涉及外資性質的企業(yè)或合作方需按照相關要求進行審批備案，倫理審批件及合同草案是基本資料（3個月），機構一般要求獲批后才可以簽署合同11印制正式CRF表臨床監(jiān)查員同印刷廠家一起印制并校對正式三聯(lián)無炭復寫CRF表。12準備臨床樣品根據(jù)臨床試驗類型（隨機或雙盲等）計劃臨床樣品數(shù)量和包裝形式；做計劃購買對照品（附檢驗報告及說明書）（試驗確定開展后開始聯(lián)系購買）；設計各種規(guī)格臨床研究用樣品標簽；設計各種大小臨床樣品包裝盒；協(xié)助統(tǒng)計專家編制隨機表；13發(fā)放臨床樣品將試驗用器械發(fā)放各臨床中心并填寫交接記錄；同時發(fā)放臨床研究者手冊、臨床方案、正式CRF表。14啟動會首款費用支付；監(jiān)查員分別召集各臨床中心研究者，對其進行相關法規(guī)及臨床方案和CRF表知識培訓；對各臨床中心提出的問題進行答疑；建立研究者文件夾及申辦方臨床研究文件夾（各方存檔方案完成簽字蓋章：PI、機構、倫理、申辦方）。15獲得各中心臨床檢測正常值范圍涉及的儀器校正記錄對所有臨床研究中涉及的臨床實驗室檢查均要取得各中心正常值范圍；對各中心不同正常值范圍進行調查核實；將此正常值范圍表提交臨床統(tǒng)計單位。收集試驗中用到的儀器校正記錄，一般為年度校準16擬定招募受試者廣告如采用，則前期一同遞交倫理批準，則監(jiān)查員應負責制作及處理張貼招募受試者廣告相關事宜。臨床試驗進行階段工作序號工作項目主要工作內容1制定訪視計劃制定訪視時間表；制定CRF表收集計劃；將上述計劃明確告知各臨床中心。2臨床質量控制監(jiān)查員核查研究者對試驗方案的執(zhí)行情況；確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書；了解受試者的入選率及試驗的進展狀況；確認入選的受試者合格；確認所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致；所有錯誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期；確認每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、伴發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均確認并記錄；（試驗入組3例左右，將其數(shù)據(jù)匯報PM、醫(yī)學及數(shù)據(jù)管理部門，對其進行分析，如符合則繼續(xù)，如不符合則規(guī)范其試驗操作流程且將其分享至其他中心）確認入選受試者的退出與失訪均已在病例報告表中予以說明；確認所有不良事件均記錄在案，嚴重不良事件在規(guī)定時間內作出報告并記錄在案；核實試驗器械按照有關法規(guī)進行供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄；協(xié)助研究者進行必要的通知及申請事宜；監(jiān)查并如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的隨訪、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正；監(jiān)查員每次訪視后均要作書面報告遞送研究者，報告應述明監(jiān)查日期、時間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等，并存檔。如涉及各類機器，機器各類質檢報告收集齊全，當收集數(shù)據(jù)試驗機器相關數(shù)據(jù)時，需有產(chǎn)生此數(shù)據(jù)的痕跡。3進度調節(jié)根據(jù)不同醫(yī)院進度，經(jīng)相應臨床中心同意后適當進行病例調節(jié)。4中期或年度臨床進度報告根據(jù)臨床進度情況，向倫理報告中期或年度臨床進度情況；協(xié)助研究者完成內部質控臨床試驗總結階段工作序號工作項目主要工作內容1回收CRF表監(jiān)查員回收CRF表（回收前征求機構意見，看是否有其他要求），并做專業(yè)和技術審核。2編寫統(tǒng)計計劃書醫(yī)學人員、PM與主要研究者一起共同編寫總結大綱；同統(tǒng)計專家一起，根據(jù)臨床試驗目的和總結大綱，編寫并審核臨床統(tǒng)計計劃書。3數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計專家建立數(shù)據(jù)庫；統(tǒng)計對數(shù)據(jù)庫進行審核；4統(tǒng)計專家編寫統(tǒng)計運算程序。統(tǒng)計運行統(tǒng)計程序，監(jiān)查員應對出現(xiàn)的問題協(xié)同解決（數(shù)據(jù)答疑表）；對統(tǒng)計檢驗發(fā)現(xiàn)的問題，監(jiān)查員負責協(xié)同研究者進行答疑。5統(tǒng)計報告統(tǒng)計專家出具統(tǒng)計報告；醫(yī)學人員、PM負責對統(tǒng)計報告進行審核并提出具體意見。6起草臨床總結醫(yī)學人員、PM協(xié)同研究者起草臨床總結；臨床總結最終由研究者審核并確定。根據(jù)需要，召集各臨床中心研究者和統(tǒng)計。7臨床總結會專家召開臨床總結會；會議程序同研究者會。8總結資料完成將最終定稿臨床總結打印校對完畢并裝訂成冊（統(tǒng)計報告、總結報告需各中心機構簽字蓋章）；將定稿臨床總結送交注冊組。9向機構倫理委員會報告向機構、倫理委員會（倫理可在CRF回收前申請）報告試驗結束函；試驗結束后的嚴重不良事件報告；10試驗用器械銷毀詳細記錄試驗器械的回收、存放；詳細記錄試驗器械的銷毀方法及經(jīng)過。11文件存檔臨床試驗中所有文件均需按GCP要求存檔，并指定專人負責。其他工作工作序號工作項目主要工作內容1制定標準操作規(guī)程（SOP）臨床研究每項工作均需制定標準而詳細的書面規(guī)程，即標準操作規(guī)程（SOP）。2文檔管理嚴格遵循“Norecord，Noaction“之原則，對臨床中涉及的每項工作均進行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。3學習與培訓藥政法規(guī)學習；專業(yè)學習（醫(yī)學、統(tǒng)計學等）；每個項目臨床啟動前，均需要對該項目涉及的各項知識進行學習、培訓，并經(jīng)過考核合格后方可進行該項目的臨床監(jiān)查。目的：為了規(guī)范臨床試驗的操作流程，使每個員工都能正確的掌握操作方法，有序進行臨床試驗工作，特制定本標準操作規(guī)程。范圍：適用于臨床研究Ⅱ、Ⅲ期試驗整體操作過程。職責：VPS臨床部門項目經(jīng)理起草；臨床部門主管和QA經(jīng)理審核；公司總裁批準；VPS部門及有關管理部門執(zhí)行。嚴格按照本SOP的規(guī)定進行臨床試驗。內容：1.試驗啟動階段1.1收集該藥物已有的各種資料理化性質、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗開始前的資料匯編。研究者手冊的內容一般包括：目錄、序言、化學和物理性質、臨床前研究、藥理學研究、藥代動力學研究、毒理學研究、已有臨床資料、藥品使用信息。1.2篩選主要研究者臨床基地名錄中篩選醫(yī)院，然后選擇合適的主任級醫(yī)生；聯(lián)系主任醫(yī)生，約定拜訪時間；攜研究者手冊拜訪；初步交談，請他閱讀研究者手冊；再次拜訪，與其討論方案、試驗時間、試驗費用等問題；如此拜訪2-3位主任醫(yī)生，從中選擇最佳人選；1.3試驗文件準備會同CRO、申辦者、主要研究者，共同制定臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO制定臨床試驗中其他用表；1.4其他研究者篩選從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者，可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進行綜合判斷；準備資料：方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報告表；與其談論方案，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時間進度和經(jīng)費預算；選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門的同意；1.5召開首次研究者會議，討論試驗方案、CRF等；1.6取得倫理委員會批件按照GCP的要求，所有臨床試驗必須得到倫理委員會的批準。在實際進行臨床試驗時，首先必須取得牽頭單位倫理委員會的批準，其他參加單位是否要過倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。倫理委員會將對有關批件、藥檢報告、研究者手冊、知情同意書樣本、試驗方案、病例報告表進行審批；1.7試驗藥品準備督促申辦方進行試驗用藥品的送檢；生物統(tǒng)計師設計隨機分組方案；根據(jù)隨機分組方案，設計藥品標簽；設計應急信件；藥品包裝：為每一個受試者準備好一盒藥物，藥盒上貼好標簽，并裝入相應的應急信件；1.8各方簽訂協(xié)議1.9試驗人員培訓以達到統(tǒng)一標準的目的：1.10試驗相關文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者；1.11致函省級、國家藥監(jiān)局，致函申辦者，進行資料備案；1.12啟動臨床試驗。2.臨床試驗進行階段2.1制定試驗的總體訪視時間表；2.2每一次訪視前，回顧試驗的進展情況、前次未解決的問題；2.3與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗用品是否充足；2.4制定訪視工作的計劃、日程表，準備訪視所需的文件資料和物品；2.5與研究者會面說明本次訪視的主要任務，了解試驗進展情況（受試者入選情況、病例報告表填寫情況），以前訪視所發(fā)現(xiàn)問題的解決情況。；2.6核對并更新研究者管理文件冊，檢查并補充試驗用品；2.7檢查知情同意書（注意版本、簽名及日期）；2.8核查原始文件及病例報告表（注意對試驗方案的依從性、完整性、一致性、嚴重不良事件的發(fā)現(xiàn)與報告）；2.9收集病例報告表；2.10試驗藥品的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點藥品并與相應記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求）；2.11記錄所發(fā)現(xiàn)的問題；2.12與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進展和經(jīng)驗；2.13將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報告表等按規(guī)定存放；2.14填寫訪視報告；2.15更新各項記錄表格；2.16對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決；2.17安排后續(xù)訪視計劃；2.18臨床試驗過程中，如試驗方案、知情同意書、病例報告表發(fā)生改動，需報倫理委員會審批；2.19臨床試驗中發(fā)生嚴重不良事件，必須在24小時內報告藥品監(jiān)督部門，并盡快報告?zhèn)惱砦瘑T會和申辦者；2.20病例報告表收集同時，生物統(tǒng)計師建立數(shù)據(jù)庫，設定邏輯校驗程序，并將收集到的病例報告表輸入。輸入過程中發(fā)現(xiàn)病例報告表有問題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加以解決；2.21當數(shù)據(jù)庫中已有一定病例記錄時，生物統(tǒng)計師開始編撰統(tǒng)計分析程序，并利用已有數(shù)據(jù)進行調試。3.試驗總結階段3.1檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題；3.2收集所有病例報告表并與原始文件核對檢查；3.3回收所有未使用藥品，核對藥品發(fā)放、使用、回收記錄是否吻合；3.4回收所有試驗用品；3.5更新所有記錄表格；3.6數(shù)據(jù)入庫；在進行階段，已經(jīng)進行了一遍數(shù)據(jù)輸入，收集所有病例報告表后，再輸入一遍。將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進行自動校對，輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表，對照原始病例報告表進行改正。3.7生物統(tǒng)計師編寫數(shù)據(jù)邏輯校驗程序，以程序分析數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的合理性；3.8對于邏輯校驗程序發(fā)現(xiàn)的問題，對照原始病例報告表。如果是輸入錯誤，則加以改正；如果是原始病例報告表填寫有誤，則再返回醫(yī)院，進行檢查更正；3.9所有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)邏輯校驗程序的審查后，鎖定數(shù)據(jù)庫；3