HCC肝癌的免疫治療

///Bayer16:9Template2010///November20171HCC的免疫治療

2018：腫瘤免疫治療的里程碑之年///Bayer16:9Template2010///November20172JamesP.AllisonUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,TX,USATasukuHonjoKyotoUniversity,Kyoto,Japan2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給了JamesP.Allison和TasukuHonjo兩位教授，以感謝他們在“通過抑制負性免疫調節(jié)治療癌癥”方面的偉大發(fā)現(xiàn)。免疫檢查點抑制劑發(fā)展里程碑///Bayer16:9Template2010///November20173T細胞的激活需要信號1、信號2的共同作用T細胞啟動和激活的關鍵信號：腫瘤細胞抗原信號1：抗原提呈細胞將腫瘤相關性抗原提呈給T細胞表面受體（MHC-抗原-T-cellReceptor）信號2：抗原提呈細胞表面的B7配體與T細胞表面的CD28受體結合（B7-CD28）+沉默的T細胞轉變?yōu)樘禺愋钥鼓[瘤細胞的CD8+細胞毒性T細胞，開始向腫瘤組織遷移CTLA-4競爭性與B7結合，產生抑制性信號2，抑制T細胞的活化CTLA-4通路與免疫逃逸CTLA-4常規(guī)表達在Treg表面，在其他類型的T細胞活化早期（24-48h內）瞬時表達；對抗原提呈細胞表面B7的親和力比CD28高10倍以上生理狀態(tài)下，CTLA-4與B7的結合可控制T細胞的活化，防止免疫應答過激；而在腫瘤中，CTLA-4抑制經過抗原識別與分化的T細胞的增殖（活化與合成功能）正常情況下，CD28與B7結合，產生信號2CTLA-4競爭性結合B7CTLA-4產生抑制性信號2，向T細胞內傳導PD-1/PD-L1通路與免疫逃逸生理狀態(tài)下，PD-L1在DC細胞和各種外周組織（如血管、心臟、肺、胎盤）中表達，而PD-1在外周血中很難檢出。在免疫和炎癥反應中T細胞活化晚期，PD-1由外周循環(huán)中的T細胞高水平表達，而幾乎所有的免疫組成細胞均表達PD-L1。在腫瘤組織中，活化的T細胞表面受體識別腫瘤細胞抗原后，T細胞會釋放穿孔素和顆粒酶以殺傷腫瘤細胞，同時釋放以IFN-γ為主的細胞因子。而進入腫瘤細胞的IFN-γ會通過STAT3途徑上調腫瘤細胞PD-L1的表達PD-1/PD-L1的結合產生抑制信號，抑制T細胞的活化和免疫應答抗腫瘤免疫的“剎車”及抗CTLA-4與抗PD-1的“松剎車”機制///Bayer16:9Template2010///November201772018：免疫治療兩大先驅藥物先后登陸中國///Bayer16:9Template2010///November20178納武利尤單抗（商品名：Opdivo）2018年6月15日在華獲批適應癥：用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者派姆單抗（商品名：Keytruda）2018年7月25日在華獲批適應癥：一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤然而，OK藥征服HCC之路舉步維艱///Bayer16:9Template2010///November201792017年9月25日獲批用于HCC二線治療2018年11月9日獲批用于HCC二線治療因CheckMate-040研究沒有對照組，臨床證據(jù)不足申請被拒絕2017年10月撤回申請，目前正在進行二線治療的3期研究（全球：NCT02702401；亞洲：NCT03062358）CFDA審批中未提交2018：對HCC免疫學特征的探索///Bayer16:9Template2010///November201710Immunity39,July25,2013Hepatology,Vol.68,No.3,2018RingelhanM,etal,NatImmunol,2018,19:222-232HCC的免疫景觀長期慢性炎癥導致T細胞耗竭長期慢性炎癥、腸道滲透性增加（leakygut）導致肝組織微環(huán)境向免疫抑制方向轉變MHC-I類分子和腫瘤相關抗原的非正常表達是HCC免疫逃逸的主要機制（經典7步免疫的第2步）PD-L1高表達（45-100%），且與早期HCC較差的OS、DFS和血管侵犯相關耗竭的T細胞高表達多種免疫檢查點相關受體，提示聯(lián)合治療可能會帶來突破特異性免疫對HCC發(fā)生發(fā)展的雙相作用及可能的治療靶點RingelhanM,etal,NatImmunol,2018,19:222-23212與非病毒性HCC相比，HBV感染性HCC表現(xiàn)出更強的免疫抑制LimCJ,LeeYH,PanL,etal.GutEpubaheadofprint:11November201813更多PD-1+

TREG、TRM浸潤T細胞耗竭和免疫抑制更嚴重抗PD-1治療應有利于逆轉免疫抑制的狀況Tim-3+CD8+T細胞和CD244+NK細胞更為常見CD244+反映NK細胞處于活躍的抗腫瘤免疫狀態(tài)一項新加坡的研究對從23名接受肝切除術的患者中提取的病灶、健康組織和外周血標本進行分析，得出HBV感染性和非病毒性HCC不同的免疫學特征。以下文氏圖表現(xiàn)了兩種HCC免疫學表型相同和不同的結節(jié)數(shù)（百分比）。然而，免疫學特征的差異并未決定免疫治療的不同效果///Bayer16:9Template2010///November201714分組情況n=56n=57n=51病毒--HBV索拉非尼治療-+客觀緩解13(23%；13-36)12(21%；11-34)7(14%；6-26)完全緩解02（4%）1（2%）部分緩解13（23%）10（18%）6（12%）疾病穩(wěn)定29（52%）23（40%）21（41%）疾病進展13（23%）18（32%）23（45%）不可評估1（2%）4（7%）0疾病控制42(75%;62to86)35(61%;48to74)28(55%;40to69)納武利尤單抗的注冊研究CheckMate-040中，與未感染組比較，HBV組并未表現(xiàn)出更優(yōu)的療效HCC的傳統(tǒng)治療對抗腫瘤免疫同樣具有調節(jié)作用NatRevCancer.2017May;17(5):286-30115T細胞功能調節(jié)T細胞受體與多種跨膜受體具有相同的細胞內信號轉導通路，如RAS/RAF/MAPK途徑。作用于這些位點的靶向治療對T細胞功能具有調節(jié)作用。免疫抑制微環(huán)境調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的CSF、VEGF、HGF、TGF和IDO等因子在不同環(huán)節(jié)影響著免疫抑制微環(huán)境的形成。作用于這些因子相關通路的靶向治療同樣影響微環(huán)境。免疫、靶向、化療單獨應用以及

聯(lián)合治療對腫瘤的不同影響SeminOncol.2015Aug;42(4):601-1616靶向+免疫：CD8+T細胞浸潤增加免疫抑制相關細胞因子和VEGF水平的減少細胞毒性標記物增加化療+免疫：腫瘤細胞壞死導致的抗原大量釋放“交叉激活”效應（如吉西他濱）治療HCCTKI類藥物的免疫調節(jié)證據(jù)Linetal.SeminLiverDis2018;38:379–388.17現(xiàn)有的HCC靶向治療對抗腫瘤免疫的影響Linetal.SeminLiverDis2018;38:379–388.18靶向+免疫治療HCC的早期探索Linetal.SeminLiverDis2018;38:379–388.19作者樣本量（有效性/安全性）抗PD-1/抗PD-L1抗血管生成藥物主要結果名稱Steinetal.23/43Atezolizumab1200mgQ3WBevacizumab15mg/kgQ3WORR61%(14PR)PhaseIIIstudyforHCC(locallyadvanceormetastatic,nopriorsystemictherapy,comparedwithsorafenib)recruiting(NCT03434379)Xuetal.14/18SHR-1210200mgQ2WApatinib125,250,and500mg/dORR50%(7PR)PhaseIIstudyforHCC(Failureorintolerancetopriortreatmentwithtargetedtherapy)recruiting(NCT03463876)Ikedaetal.26/30Pembrolizumab200mgQ3WLenvatinib12or8mg/dforBW≥60kg/<60kgORR42.3%(1CR,10PRbymRECIST)NCT03006926HCC免疫治療的未來：回歸綜合治療Kudo.M,Oncology2017;93(suppl1):147–159202018ASCO：對免疫聯(lián)合治療的探索靶向+免疫局部+免疫免疫+免疫///Bayer16:9Template2010///November2017212018ASCO：

靶向+免疫Abstr#4074Atezolizumab+BEVAbstr#4075SHR1210+ApatinibAbstr#4076Lenvatinib+PembrolizumabTPS4141Atezolizumab+BEVvsSorafenibAbstr#4074SafetyandClinicalActivityofAtezolizumab+BevacizumabinaPhaseIbStudyinFirst-LineHepatocellularCarcinomaAbstr#4075SHR-1210(S)combinedwithapatinib(A)foradvancedHCC,GCandEGJcancerrefractorytostandardtherapy:Aphase1trialAbstr

#4076Aphase1bTrialofLenvatinib(LEN)PlusPembrolizumab(PEM)inPatientswithuHCCFinnRS.abstrTPS4141.IMbrave150:ArandomizedphaseIIIstudyof1Latezolizumabplusbevacizumabvssorafenibinlocallyadvancedormetastatichepatocellularcarcinoma.26Co-primaryendpoints:ORR(investigator[INV]-assessedperRECISTv1.1),OS.Secondaryendpoints:PFS,DOR,TTP(INV-assessedperRECISTv1.1),ORR,PFS,DOR,TTP(independentreviewfacility(IRF)-assessedperRECISTv1.1),ORR,PFS,DOR,TTP(IRF-assessedperHCCmRECIST).Randomizationwillbestratifiedbyregion(Asia[excludingJapan]vsrestofworld),macrovascularinvasionand/orextrahepaticspread(presencevsabsence),baselineα-fetoproteinlevel(<400vs≥400ng/mL)andECOGPS(0vs1).NotForDistribution.ForMedicalEducationOnly,NotForPromotionalUse.ENROLLMENT:Thestudyiscurrentlyenrollingpatients.~480patientswillbeenrolledat~120studysitesacross17countries.BayerGMAComment:Thecombinationofananti-angiogenicagenttosensitizethetumortoanti-PD-L1seemspromisingbasedontheresponserate(ORRwithbevacizumabmonotherapyinadvancedHCCwas14%(BoigeVetal,Oncologist.2012;17(8):1063-72)andaround20%withIOcompounds).ThephaseIIIIMbrave150iscurrentlyenrollinginAustralia,Canada,China,Czechia,Germany,Hong-Kong,Italy,Japan,Korea,Poland,Russia,Singapore,Spain,Taiwan,US,UK.LocallyadvancedorN=480)NaivetopriorsystemictherapyChild-PughAECOGPS0or1Adequatehematologicandend-organfunctionDocumentedvirologystatusofhepatitisHBVDNA<500IU/mLandrequirementtostayonanti-HBVtreatmentfor≥14dayspriortostudyentryAtezolizumab(1200mg)+Bevacizumab(15mg/kg)IVQ3WSorafenib(400mg)POBIDR2:1StratificationfactorsGeographic(AsiaexcludingJapanvsROW)MVIand/orEHS(yesvsno)BaselineAFP(<400vs400ng/mL)BaselineECOGPS(0vs.1)Nocrossoverwillbeallowed.NOTE:ImmunotherapycombinationstudiesarealreadyongoinginHCC:Similarly,aphaseIbstudyoflenvatinib+pembrolizumabinuHCCpatientsreportedthecombinationwaswelltolerated,withanORRof42.3%(incl.unconfirmedresponses)andmedianPFSof9.69months,[Ikeda.ASCO2018.abstr4076]AphaseIbstudyevaluatingatezolizumab+bevacizumabinsolidtumorsshowedthecombinationwassafeinHCCpatientswithanORRof61%byIRFassessment.MedianPFSwasnotyetreached.[Stein.ASCO2018.abstr4074]

.2018ASCO:

局部+免疫#TPS4146Nivolumab+deb-TACEHardingJJ.abstrTPS4146.Amulticenterpilotstudyofnivolumab(NIVO)withdrugelutingbeadtransarterialchemoembolization(deb-TACE)inpatients(pts)withliverlimitedhepatocellularcarcinoma(HCC).28Amodified3+3designwillsequentiallytreatpatientswithdifferingschedulesofNIVOrelativetodeb-TACE(NCT03143270).NotForDistribution.ForMedicalEducationOnly,NotForPromotionalUse.deb-TACE(loadedwith75mgofdoxorubicin)isadministeredonDay0.NIVOisdosedat240mgIVevery14daysfor1yearUnresectableHCC(N=279)BCLCStageBNotcandidatesforcurativetreatmentChildPughAhepaticfunctionCohort1Sequential(N=3-6)NIVOisadministeredbeginningon

Day+14after

deb-TACECohort2Interrupted(N=3-6)InterruptedNIVOdosingbeginsat

Day-28butisheldontheDay0atthetimeofdeb-TACE,thenrestartedon

Day+14Cohort3Continuous(N=3-16)ContinuousNIVOdosingbeginson

Day-28withoutinterruptionduring

deb-TACETheprimaryobjectivesaretoassessthesafety,tolerab