外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展

2022外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展（全文）復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的治療仍然有很多未被滿足的需求，由于缺乏有效的挽救性治療藥物，PTCL患者的預(yù)后非常差。因此，PTCL治療需要更新更好的選擇。本文綜述了目前正在臨床試驗(yàn)中評(píng)估的3類藥物的數(shù)據(jù)：PI3K抑制劑duvelisib和linperlisi、bJAK1抑制劑golidocitinib（DZD4205）和EZH1/EZH2抑制劑valemtostat。1、PI3K抑制劑duvelisib是一種PI3K寸6抑制劑。2期PRIMO試驗(yàn)探索了duvelisib在復(fù)發(fā)/難治性PTCL中的療效，該試驗(yàn)包括初始的劑量優(yōu)化階段和劑量擴(kuò)展階段。初始劑量優(yōu)化階段包含隊(duì)列1和隊(duì)列2，隊(duì)列1以duvelisib25mg2次/日給藥，隊(duì)列2以75mg2次/日給藥；劑量擴(kuò)展階段duvelisib以前2周期75mg2次/日，隨后25mg2次/日給藥。隊(duì)列1和2的患者總體緩解率（ORR）分別為35%和54%，其中完全緩解（CR）率分別為25%和31%。在劑量擴(kuò)展階段中，納入的78例患者先前接受的中位治療線數(shù)為3，ORR為50%，其中32%為CR和18%為部分緩解（PR）。中位至緩解時(shí)間為53天，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為233天。44%的患者因疾病進(jìn)展停藥，18%因不良事件停藥。肝功能異常、中性粒細(xì)胞減少、感染和斑丘疹是常見的3-4級(jí)藥物相關(guān)不良事件。6%的患者能成功橋接自體或異基因造血干細(xì)胞移植。此外，在55例復(fù)發(fā)/難治性PTCL的患者隊(duì)列中，duvelisib聯(lián)合羅米地辛(romidepsin)方案能使患者ORR達(dá)到55%，其中34%為CR；中位無進(jìn)展生存期(PFS)為7個(gè)月；28%的患者可以橋接移植。Linperlisib是服高選擇性的PI3K6抑制劑。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ib期臨床試驗(yàn)評(píng)估了該藥物在PTCL中的療效；納入的患者為至少接受過一次全身治療的復(fù)發(fā)/難治性PTCL。在30例可評(píng)估的患者中，Linperlisi1能使ORR達(dá)到70%，其中CR率為33%;此外，PTCL非特指型和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤是反應(yīng)最強(qiáng)的亞型。大多緩解出現(xiàn)于治療的第2個(gè)月內(nèi)；中位PFS、OS和DOR尚未達(dá)到。該藥物總體耐受性良好；中性粒細(xì)胞減少癥是顯著的3級(jí)不良事件，接近11%的患者發(fā)生了該事件。2、JAK抑制劑JAK/STAT通路在PTCL的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，JAK突變存在于間變性大細(xì)胞淋巴瘤中，而STAT3突變?cè)赑TCL所有亞型中的表達(dá)高至40%。所以抑制JAK/STAT通路在復(fù)發(fā)/難治性PTCL的治療中有良好的理論基礎(chǔ)。golidocitinib(DZD4205)是服選擇性JAK1抑制劑，目前在一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估°golidocitini^g使42例既往接受過治療的復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者的ORR達(dá)到48%，CR率和PR率分別為19%和29%；14%的患者為疾病穩(wěn)定。生存數(shù)據(jù)尚未成熟。中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和肺部感染是常見的3-4級(jí)藥物相關(guān)不良事件。3、EZH1/EZH2抑制劑EZH1和EZH2是對(duì)組蛋白H3上第27位賴氨酸（H3K27）具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。EZH2在PTCL中高表達(dá)，與較高的腫瘤增殖率和較差的預(yù)后相關(guān)。valemetostat是有效的選擇性EZH1和EZH2雙重抑制劑，它能通過防止H3K27的三甲基化來改變基因表達(dá)模式，從而降低腫瘤細(xì)胞的增殖潛力。在一項(xiàng)I期研究中，納入的44例PTCL患者先前接受的中位治療線數(shù)為2，valemetostat能使患者的ORR達(dá)到55%，其中28%為CR；PTCL非特指型和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤有更好的緩解率。起效時(shí)間約為用藥后8周；中位DOR為56周，中位PFS為52周。3-4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥是常