傳染病防治：甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎

傳染病防治：甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎雖然引起甲型病毒性肝炎（HA）和戊型病毒性肝炎（HE）的病原不同，但兩者的流行病學和臨床特征非常相似，通過糞-口途徑傳播，僅引起急性病毒性肝炎，不會演變?yōu)槁?。（一）病原學HAV是一種單股線狀正鏈RNA病毒，基因組長約7.5kb，僅含一個讀碼框架，現(xiàn)歸屬于小RNA病毒科中的肝病毒屬(hepatovirus)。HAV顆粒為球形正20面體，直徑為27nm，無包膜結(jié)構(gòu)。HEV基因組為單股正鏈RNA，全長約7.5kb，含3個讀碼框架，現(xiàn)歸類于戊型肝炎病毒屬（Hepevirus）,但該屬暫不歸任何科。病毒顆粒為圓球狀，直徑為27～34nm，無包膜。HEV至少可分為四個基因型。I型多見于亞洲和非洲，II型主要見于墨西哥和幾個非洲國家。I型和II型又稱為H類，即僅分離于離于人類。III型分布廣泛（但不包括非洲國家），多分離于急性散發(fā)病例和/或豬，IV型分布于亞洲國家，也分離于病人和/或豬。III型和IV型又稱為Z類，主要天然宿主為豬，但已從豬以外的多種動物，如鹿、驢等中分離到該毒株。因此，戊型肝炎也是一種人畜共患病。中國HEV病毒株主要為I型，一部分為IV型。（二）流行病學1、傳染源患者和隱性感染者是HA和基因型I和II型HE的主要傳染源。III和IV型HE的主要傳染源為豬和患者，鹿、牛、雞、羊、嚙齒動物也可能是HEV的自然宿主，成為散發(fā)性戊型肝炎的傳染源，但不易引起戊型肝炎爆發(fā)性流行。2、傳播途徑HA和HE主要傳播途徑均為糞-口途徑。日常生活接觸是散發(fā)性HA的主要傳播方式，食入被HAV污染的水源和食物是爆發(fā)性流行的最主要傳播方式，如1988年上海甲肝大流行就是食用了HAV污染的啟東毛蚶引起的。與HA不同，人與人之間的接觸不易傳播HE。3、易感人群人對HAV普遍易感，但多發(fā)于兒童，由于抗HAVIgG可通過胎盤從母體傳給胎兒，因此，6個月以下的嬰兒一般不發(fā)生HAV感染。隨著年齡的增長，血清抗HAV抗體陽性率增加，易感性亦隨之下降。發(fā)達國家HA的發(fā)病率較低，抗HAVIgG抗體陽性率僅為15～25％，而發(fā)展中國家及經(jīng)濟落后國家發(fā)病率相對較高，抗HAVIgG抗體陽性率可達80％以上。HA痊愈后可獲終身免疫力。人群也對HEV普遍易感，青壯年發(fā)病率高，兒童和老人發(fā)病率較低。由于HE愈后僅產(chǎn)生一定的免疫力，故可再次感染HEV。4、流行特征HA和HE流行情況與社會、經(jīng)濟狀況和衛(wèi)生水平密切相關(guān)，多見于經(jīng)濟欠發(fā)達的國家。我國HA發(fā)病率呈逐年下降的趨勢，2007年發(fā)病率為1.66/10萬，主要城市已經(jīng)達到了世界衛(wèi)生組織規(guī)定的低流行區(qū)水平。HA的流行在溫帶地區(qū)具有季節(jié)性，我國多數(shù)地區(qū)甲型肝炎的流行以冬、春季為主，但近年來，在有些地區(qū)這種季節(jié)性已不太明顯。流行形式一般為散發(fā)。戊型肝炎也有明顯季節(jié)性，流行多發(fā)生于雨季或洪水后。水源和食物污染可造成HA和HE的爆發(fā)流行。（三）發(fā)病機制和病理HAV侵犯的主要靶器官是肝臟。一般認為，HAV不直接引起肝細胞病變，肝臟損害是機體針對HAV感染肝細胞的免疫病理反應(yīng)所引起的。在HAV感染過程中，HAV特異的T細胞的細胞毒性作用、細胞因子的直接抗病毒作用以及中和抗體的產(chǎn)生是HAV清除的機制。HA最常見和最早期的肝細胞病變?yōu)闅馇驑幼?。肝組織病變進一步發(fā)展，可出現(xiàn)肝細胞灶性壞死與再生。重型肝炎時還可見大量肝細胞壞死。肝臟病變在黃疸消退后1～2個月以后才恢復(fù)正常。目前認為,HE肝細胞損傷也是細胞免疫反應(yīng)介導的肝細胞溶解所致。戊型肝炎肝組織病理學的特點有別于其他類型的急性肝炎，幾乎一半患者存在淤疸性肝炎，表現(xiàn)為毛細膽管內(nèi)膽汁淤積、實質(zhì)細胞腺體樣轉(zhuǎn)化，而肝細胞變性改變卻不明顯。另外一些患者，其肝組織的病理改變類似于其他類型的急性病毒性肝炎，主要改變是肝細胞氣球樣變、門脈區(qū)炎癥，嚴重時可有小片狀或大面積壞死。（四）臨床表現(xiàn)HAV感染的潛伏期為15～45天，平均30天。HEV感染的潛伏期為2～10周，平均40天。兩者的臨床表現(xiàn)類似，可表現(xiàn)為隱性感染、亞臨床感染或臨床感染，病程一般呈自限性，無慢性化。HAV感染后病情的輕重主要與年齡有關(guān)，年齡越輕，癥狀相對較輕，年齡小于1歲和5歲的HAV感染者，無癥狀的比例分別為99％和90％，15歲以上的HAV感染者，顯性感染的比例增加至24％。兒童感染HEV后，多表現(xiàn)為亞臨床型，成人則多為臨床型感染。1、急性黃疸型病程可分為黃疸前期（前驅(qū)期）、黃疸期和恢復(fù)期，總病程為1～4個月，偶有超過6個月者，但不會超過1年。多以發(fā)熱起病，隨后出現(xiàn)全身乏力、食欲不振、厭油、惡心、嘔吐，可伴有上腹部不適、腹痛、腹瀉。尿色逐漸加深，至本期末呈濃茶狀。部分病例以發(fā)熱、上呼吸道癥狀等為主要表現(xiàn)。少數(shù)病例有關(guān)節(jié)酸痛、皮疹、蕁麻疹?？梢姼闻K輕度腫大，伴觸痛和叩擊痛，血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高。此期一般持續(xù)3～7天。到黃疸期，自覺癥狀可有所好轉(zhuǎn)，發(fā)熱減退，但尿色繼續(xù)加深，鞏膜、皮膚出現(xiàn)黃染，約于2周內(nèi)達到高峰。此期一般持續(xù)2～6周。在恢復(fù)期，黃疸逐漸消退，癥狀減輕直至消失，肝、脾回縮，肝功能逐漸恢復(fù)正常。HA患者此期持續(xù)1～2個月。與甲型肝炎相比，戊型肝炎易出現(xiàn)膽汁淤積，黃疸常在2～6個月后消退。2、急性無黃疸型癥狀類似急性黃疸型肝炎的黃疸前期，但多數(shù)無發(fā)熱，以乏力和消化道癥狀為主，無黃疸。血清轉(zhuǎn)氨酶ALT明顯升高。此型易見于HAV感染。3、亞臨床型此型較多見，癥狀較輕，僅有乏力、食欲減退等癥狀，無黃疸，可有肝腫大，血清轉(zhuǎn)氨酶異常升高。4、隱性感染多見于兒童，一般無癥狀和體征，血清轉(zhuǎn)氨酶正常，但有血清抗HAVIgM陽轉(zhuǎn)，糞便中檢測出HAV。5、急性重型肝炎（肝衰竭）HAV感染者急性重型的發(fā)生率極低。但孕婦、HBsAg攜帶者和老年人感染HEV后易發(fā)生急性重型肝炎。孕婦感染HEV后重癥肝炎的發(fā)生率為22.2％，而男性患者重癥肝炎的發(fā)生率為2.8％。我國曾調(diào)查379例孕婦HE，妊娠早、中、晚期孕婦的病死率分別為1.5％、8.5％和21％,一般為5％～25％。此外，孕婦感染HEV后，常發(fā)生流產(chǎn)和死胎。HBsAg攜帶者重疊感染HEV后病情也較重。印度報道，80.7％暴發(fā)型肝炎、75.5％亞急性肝壞死為HBsAg攜帶者重疊感染HEV。一旦發(fā)生重型肝炎，病死率很高，如不接受肝移植手術(shù)，則很難存活。6、急性淤膽型為急性黃疸型肝炎的一種特殊形式，尤其易見于HE,表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，黃疸較深，持續(xù)時間較久，而消化道癥狀輕肝實質(zhì)損害不明顯。通常在發(fā)病3周后黃疸達高峰，血清總膽紅素一般在171μmol/L以上，約2/3的患者可達342μmol/L以上，直接膽紅素的比例多數(shù)超過60％，而血清轉(zhuǎn)氨酶僅為輕至中度升高。多數(shù)患者有皮膚搔癢、糞便顏色變淺、肝臟腫大。黃疸持續(xù)時間一般為2～4個月，1/5的患者可超過4個月，預(yù)后良好。（五）實驗室檢查1、血、尿常規(guī)檢查外周血白細胞一般減少或在正常范圍，可伴有輕度的淋巴細胞或單核細胞比例增高。病程早期尿中尿膽原增加，黃疸期尿膽紅素及尿膽原均增加，淤膽型肝炎時尿膽紅素強陽性而尿膽原可陰性。2、肝功能檢查以血清ALT、AST、總膽紅素水平的檢測最為常用。多數(shù)患者的ALT在1000IU/L以上,，不少患者的血清ALT水平可超過10000IU/L。多數(shù)顯性感染者伴有血清總膽紅素水平的升高。3、血清學檢查血清抗HAVIgM陽性是早期診斷HA最可靠的血清學標志，在病程的早期即可出現(xiàn)，陽性率幾乎100％，假陽性極為少見。同樣，血清抗HEVIgM陽性也是早期診斷HE最可靠的血清學標志。4、其他檢測方法：HAV和HEV的抗原檢測和核酸檢測等，如陽性，結(jié)合臨床和流行病學資料，可確診。但這些方法一般實驗室難以開展，僅限于科研目的。（六）診斷和鑒別診斷1、甲型肝炎診斷依據(jù)(1)流行病學資料：起病前進食未煮熟海產(chǎn)品，如毛蚶等；有與HA患者密切接觸史等，皆有利于甲型肝炎的診斷。(2)臨床表現(xiàn)：起病急，有畏寒、發(fā)熱；有惡心、嘔吐等消化道癥狀；血清ALT顯著升高；有黃疸、血清總膽紅素升高；既往無肝炎病史等，均應(yīng)首先考慮急性HA或HE的診斷。但僅從臨床表現(xiàn)上一般很難區(qū)分HA和HE。HE的黃疸前期持續(xù)時間較長，黃疸期易出現(xiàn)膽汁淤積，病情較重，黃疸較深；在孕婦戊型肝炎中，肝衰竭的發(fā)病率較高，以急性肝衰竭為主，在中、輕度黃疸期即可出現(xiàn)肝昏迷，常發(fā)生流產(chǎn)和死胎，產(chǎn)后可導致大出血，出血后常使病情惡化，并出現(xiàn)多臟器功能衰竭而死亡。(3)血清學診斷：如果血清中抗HAVIgM抗體陽性或抗HEVIgM抗體陽性，結(jié)合流行病學和臨床資料，均可確診為HA或HE。2、鑒別診斷應(yīng)與其他病毒引起的肝炎，如急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、戊型肝炎等相鑒別。單獨依靠臨床表現(xiàn)很難鑒別，鑒別時主要依靠血清學檢查。其他原因引起的黃疸，如溶血性黃疸，肝外梗阻性黃疸等，由于各有其特點，常不難加以區(qū)分。（七）預(yù)后HA和HE的病程呈自限性，一般預(yù)后良好。HA的病死率低，一般在0.1％以下。50歲以上的患者，病死率為1.8%。孕婦罹患HA的預(yù)后也很好，這一點與HE完全不同。HE的病死率為0.5％～4％，但病死率可能低于這一數(shù)據(jù)。孕婦、慢性肝病患者、老年患者罹患HE時，病死率顯著升高。（八）治療HA或HE的治療無特效藥物，以臥床休息和對癥治療為主。對于較重的急性黃疸型肝炎(惡心、嘔吐嚴重，黃疸上升較快者)，可用甘利欣150mg加入10％葡萄糖液500ml中，靜脈滴注，一日一次。同時補充足量維生素B、C、K等。對于急性淤疸型肝炎，上述治療療效差或無效時，可酌情應(yīng)用小量糖皮質(zhì)激素。也可輔以中藥治療。急性重型肝炎的治療詳見附文“肝衰竭診療指南”節(jié)。（九）預(yù)防1、控制傳染源應(yīng)按消化道傳染病隔離至病后3周。患者的糞便和排泄物應(yīng)予以嚴格消毒。對生產(chǎn)經(jīng)營食品的人員應(yīng)定期檢查。2．切斷傳播途徑重點搞好環(huán)境衛(wèi)生，養(yǎng)成良好衛(wèi)生習慣，加強水源保護，飲水消毒、食品衛(wèi)生、食具消毒等措施。3，保護易感人群(1)HA：普遍接種疫苗是降低發(fā)病率以至消滅本病的重要措施，已列入我國計劃免疫。易感人群(幼兒、兒童和血清抗-HAVIgG陰性者)和高危人群可接種HA減毒活疫苗（LA-1減毒株和H2減毒株）或滅活疫苗，后者包括單價疫苗，如賀福立適（進口）和孩兒來福（國產(chǎn)），以及雙價疫苗（甲乙肝聯(lián)合疫苗），如雙福立適（進口）和倍兒來福（國產(chǎn)）等。減毒活疫苗的免疫年齡為18個月齡以上的嬰幼兒。免疫劑量為106.5TCID50/ml，上臂三角肌皮下注射，成人的接種劑量與兒童相同,一般無需加強?？贵w滴度下降者，可在3年后加強免疫1次。滅活疫苗以賀福立適為例，兒童劑量360EIU/ml，成人劑量720EIU/ml,上臂三角肌肌肉內(nèi)注射，于第0、1個月分別接種1劑，6個月后再加強免疫1劑。滅活疫苗的特點是：①接種后抗-HAV陽轉(zhuǎn)率為100%,且抗體水平較高；②根據(jù)數(shù)學模型推算，抗-HAV至少可持續(xù)20年；③接種后不會在體內(nèi)復(fù)制，無“返祖”的可能性；④其保存時間較長，無需冷鏈條件下運輸和保存；⑤價格相對較貴。對于HAV暴露者，可