非線性藥物動力學(xué)課件

14三月2024非線性藥物動力學(xué)

線性藥物動力學(xué)(linearpharmacokinetics):

藥物的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)不因給藥次數(shù)、給藥劑量的不同而發(fā)生變化，藥物體內(nèi)的動態(tài)量變規(guī)律可以用線性微分方程來描述。

藥物的t1/2，k，CL等參數(shù)與劑量無關(guān)

AUC與劑量呈正比基本特點苯妥英鈉為臨床常用抗癲癇藥物，主要用于癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作、精神運動性發(fā)作及其它各種發(fā)作，對小發(fā)作無效。下圖為某患者口服不同劑量苯妥英鈉血藥濃度-時間半對數(shù)圖，曲線a給藥劑量為2.3mg/kg，曲線b給藥劑量為4.7mg/kg，兩劑量t1/2分別為24h、52.9h。案例一口服不同劑量苯妥英鈉時，生物半衰期不同，苯妥英鈉的體內(nèi)動力學(xué)不符合線性動力學(xué)規(guī)律，屬于非線性動力學(xué)研究范疇。問題：

1．給藥劑量增加半衰期延長，是否符合線性動力學(xué)規(guī)律？2．發(fā)生這一現(xiàn)象的原因？如何描述苯妥英鈉的體內(nèi)動力學(xué)過程？案例一分析

口服不同劑量苯妥英鈉時，t1/2不同，因此苯妥英鈉的體內(nèi)動力學(xué)不符合線性藥物動力學(xué)規(guī)律，屬于非線性藥物動力學(xué)。

苯妥英鈉的非線性藥物動力學(xué)現(xiàn)象，是由于苯妥英鈉在體內(nèi)經(jīng)肝微粒體酶代謝為無活性代謝產(chǎn)物，當(dāng)給藥劑量小，藥酶活性充足時，藥物的消除速率與體內(nèi)藥量成正比，表現(xiàn)為一級動力學(xué)過程(曲線a)；當(dāng)給藥劑量超過酶的代謝能力時，半衰期延長，表明藥物的消除速率不隨劑量增加而成比例增大，為零級動力學(xué)過程(曲線b)。

非線性藥物動力學(xué)：一些藥物的體內(nèi)過程，不能用一級速度方程或線性過程表示，存在較明顯的非線性過程，而表現(xiàn)出使體內(nèi)過程呈現(xiàn)與線性動力學(xué)不同的藥物動力學(xué)特征。這種藥物動力學(xué)特征稱為非線性動力學(xué)(nonlinearpharmacokinetics)。第一節(jié)非線性藥物動力學(xué)簡介一、非線性藥物動力學(xué)現(xiàn)象及含義

線性藥物動力學(xué)與非線性藥物動力學(xué)比較線性藥物動力學(xué)非線性藥物動力學(xué)數(shù)學(xué)模型線性微分方程M-M方程濃度與劑量關(guān)系正比不成正比AUC與劑量正比不成正比t1/2常數(shù)，與劑量無關(guān)隨劑量增加而增加

易出現(xiàn)非線性藥物動力學(xué)現(xiàn)象的體內(nèi)過程

藥物可飽和的酶代謝過程

藥物吸收、排泄可飽和的載體轉(zhuǎn)運過程；

藥物分布中可飽和的血漿/組織蛋白結(jié)合過程；

代謝產(chǎn)物抑制及酶誘導(dǎo)等其它特殊過程；

藥物吸收前的溶解及從劑型中釋放存在的限速過程。二、非線性藥物動力學(xué)的特點

藥物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即低劑量(低濃度)時為一級動力學(xué)，高劑量(高濃度)為零級動力學(xué)

藥物消除半衰期隨劑量增加而延長

血藥濃度、AUC與劑量不成正比

其他藥物可競爭酶或載體系統(tǒng)，影響藥物的動力學(xué)過程

藥物代謝物的組成、比例可因劑量改變而變化案例二口服三種不同劑量阿司匹林的消除曲線

左圖為服用不同劑量阿司匹林(0.25g、1.0g及1.5g)的消除曲線。直線部分消除半衰期基本相同(t1/2分別是3.1h、3.2h、3.2h)，總劑量的消除半衰期分別為3.5h、7.2h、8.0h。問題：

1.隨給藥劑量的增加半衰期如何變化？2.血藥濃度、AUC是否按劑量增加比例增加？案例二分析

阿司匹林在體內(nèi)是經(jīng)酶代謝由尿排出體外的，是典型酶飽和非線性消除動力學(xué)實例。

小劑量給藥時(0.25g)，由于酶的活性與數(shù)量充足，未出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，其消除為一級動力學(xué)過程；當(dāng)服用劑量較大(≥1.0g)時，初始階段消除過程在高劑量下酶達(dá)到飽和，表現(xiàn)為零級消除，隨著體內(nèi)藥量下降，消除過程逐漸脫離飽和狀態(tài)，體內(nèi)藥量降低到一定程度后，又恢復(fù)一級動力學(xué)消除。

三種不同劑量消除曲線尾端均為直線且相互平行，直線部分的消除半衰期基本相同，但總劑量的消除半衰期不同(分別為3.5h、7.2h、8.0h)，表明動力學(xué)參數(shù)t1/2隨劑量的增加而增加。

三、產(chǎn)生非線性藥物動力學(xué)的原因容量限制系統(tǒng)（capacity-limitedsystem）：藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管排泄和膽汁分泌均涉及酶和載體系統(tǒng)。這些系統(tǒng)對藥物消除有特異性，并有一定容量限制性。通常體內(nèi)藥物代謝酶活性以及載體數(shù)量具有一定限度，當(dāng)給藥劑量及所產(chǎn)生的體內(nèi)藥物濃度超過一定限度時，酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運能力達(dá)到飽和，其動力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量（濃度）依賴性。涉及容量限制系統(tǒng)的藥物往往顯示出非線性動力學(xué)下圖為乙醇體內(nèi)消除速率與血藥濃度曲線。從圖中可以看出：乙醇在體內(nèi)的代謝速率隨濃度增加而加快，當(dāng)達(dá)到一定濃度后，乙醇在體內(nèi)的代謝速率接近一個定值，且無論其濃度如何增加，乙醇將以約10g/h的速率進(jìn)行代謝。案例三1.分析乙醇在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的非線性藥物動力學(xué)特征的原因2.發(fā)生醉酒取決于飲酒速率還是飲酒時間問題：案例三分析

乙醇在體內(nèi)的代謝是通過乙醇脫氫酶和CYP2E1進(jìn)行的，消除過程屬于飽和酶的代謝過程。因此初始階段體內(nèi)乙醇濃度增加，代謝速率也隨之增加，但當(dāng)體內(nèi)乙醇達(dá)到一定濃度后，藥物代謝酶飽和，代謝速率將不再增加，維持在最大代謝速率(約10g/h)不變，即使乙醇濃度再增加，代謝速率也不可能增大，此時可造成體內(nèi)乙醇濃度迅速加大。

理論上講，飲酒速率快，若每小時乙醇的攝入量﹥10g時即可發(fā)生醉酒、酒精中毒，甚至死亡。四、非線性藥物動力學(xué)的識別判別關(guān)鍵：動力學(xué)參數(shù)是否隨劑量的不同而變化判別方法：iv高、中、低三個劑量，得到三組C-t數(shù)據(jù)→進(jìn)行以下數(shù)據(jù)處理→判斷線性或非線性。

以各劑量AUC對相應(yīng)的劑量作圖，若AUC與相應(yīng)的劑量呈線性關(guān)系，則為線性動力學(xué)，否則為非線性

iv若干大小不同的劑量，以C/D（AUC/D）對t作圖，曲線重疊（比值相同）為線性，反之為非線性

將得到的C,t數(shù)據(jù)，進(jìn)行計算，求得各藥動學(xué)參數(shù)。參數(shù)相同為線性，不同的為非線性。

繪制各劑量血藥濃度-時間曲線，如果不同濃度劑量下的血藥濃度-時間曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性，否則非線性。第二節(jié)非線性藥物動力學(xué)方程-dC/dt指t時間藥物濃度消除速率；Vm為該過程中理論上的最大速率（mg/L/h）；Km為米氏常數(shù)(mg/L)，是消除速率等于最大消除速率的一半時，即-dC/dt=?Vm的藥物濃度一、米曼氏方程Michaelis-Menten過程藥物消除速率與濃度曲線二、藥物Michaelis-Menten動力學(xué)過程的特征

米曼方程描述的非線性藥物動力學(xué)過程可以用方程分段表示即：

血藥濃度很低時(C<<Km)血藥濃度介于兩者之間時血藥濃度很高時(C>>Km)

非線性藥物動力學(xué)過程特征

非線性動力學(xué)藥物若低劑量給藥或體內(nèi)血藥濃度較低時，藥物的消除為一級動力學(xué)

當(dāng)濃度增大到一定程度時，消除過程達(dá)飽和，消除速率逐漸接近常數(shù)Vm，藥物的消除為零級動力學(xué)，曲線接近于一水平線

當(dāng)血藥濃度介于兩種情況之間時，消除為非線性過程,可以認(rèn)為，一級過程與零級過程是非線性過程的兩個特例。某一非線性消除藥物Km為6mg/L，Vm為2.0mg/L·h，按米曼方程計算得消除速度以及消除速度與血藥濃度的比值，如下表：

案例五血藥濃度（mg/L）

消除速度（mg/L·h）

消除速度/血藥濃度（h-1）

10001.9880.0019889001.9870.002218001.9850.002484001.9700.004933001.9610.006541001.8870.01887101.2500.125010.2860.28600.10.03280.32800.010.00330.3300.0010.000330.330問題：分析非線性消除特征的藥物血藥濃度對消除速度的影響案例五分析

當(dāng)血藥濃度處于低濃度（C<<Km）范圍內(nèi)，消除速度隨血藥濃度呈線性增加，符合一級動力學(xué)，消除速度與血藥濃度的比值趨近于Vm/Km≈0.33

當(dāng)血藥濃度高（C>>Km）范圍時，消除速度趨近最大值Vm≈2.0，近似零級消除

濃度介于兩者之間為非線性消除。某藥物在體內(nèi)為非線性動力學(xué)消除。若Km為50μg·ml-1,Vm為20μg·ml-1·h-1，V為20L·kg-1。（1）如果單次給藥10mg·kg-1，這一劑量藥物的消除為幾級過程?（2）藥物消除50%所需要的時間是多少？（3）如果單次給藥100mg·kg-1，這一劑量藥物的消除為幾級過程?思考題解：(1)靜脈注射給藥10mg/kg,則C0=X0/V=10/20=0.5mg/L,此時C0遠(yuǎn)小于Km，因此，-dC/dt=Vm/Km*C,相當(dāng)于一級動力學(xué)消除過程，消除速度常數(shù)k=Vm/Km=20/50=0.4h-1(2)上述情況下，消除掉50%的藥物所需的時間即消除半衰期為t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h(3)靜脈注射給藥100mg/kg,則C0=X0/V=100/20=5mg/L,該藥物的消除動力學(xué)為非線性過程，符合M-M方程，-dC/dt=Vm*C/Km+C。思考題解析第三節(jié)非線性藥物動力學(xué)參數(shù)的計算具有非線性消除動力學(xué)特點的藥物，靜注后，血藥濃度的經(jīng)時過程可通過米氏方程的積分式來表達(dá)?；蚍e分得積分常數(shù)由于當(dāng)t=0時，C=C0，故可求出i為代入得由于式中同時存在lnC與C，因此不能明確解出C。（一）以血藥濃度變化速率求Km和Vm

由米氏方程，變化可得兩邊取倒數(shù)得此式為LB（Lineweaver-Burk）表達(dá)式，以對作圖得直線，其斜率為，截距為，即可求得Km和Vm一、Km和Vm的計算Hanes-Woolf方程以對C中作圖或回歸，直線的斜率為，截距為。以對作圖或回歸，可根據(jù)斜率求出Km，根據(jù)截距求出VmEadie-Hofstee方程

例題某藥物為一體內(nèi)單純非線性消除藥物靜脈注射后不同時間血藥濃度整理數(shù)據(jù)，該藥物血藥濃度變化速率符合Michaelis-Menten方程。C中為相近兩點血藥濃度平均值，-△C/△t為濃度差△C與時間差△t之比稱平均消除速率。

(μmol·ml-1)(μmol·ml-1·h-1)(ml·h·μmol-1)(ml·μmol-1)

(h)

(h-1)10.5002.0001.0002.0000.50051.5150.6600.2003.3000.30391.9610.5100.1114.5900.218132.2080.4530.0775.8890.170172.3630.4230.0597.1940.139212.4690.4050.0488.5050.118252.5580.3910.0409.7750.102292.6250.3810.03411.0490.091332.6670.3750.03012.3750.081372.7030.3700.02713.6900.073412.7400.3650.02414.9650.067以對作圖得直線，其斜率為，截距為求得截距＝＝0.3243min·ml/μmol

∴Vm=3.08μmol/min·ml

斜率＝1.6767＝Km/Vm＝Km/3∴Km=5.16μmol/ml用Lineweaver-Burk方程

用Hanes-Woolf方程

以對C中作圖，回歸得斜率=0.3242Vm=3.08μmol/min·ml截距=Km/Vm=1.6769

Km=5.16μmol/ml用Eadie-Hofstee方程以對

作圖，回歸得斜率Km=5.17截距Vm=3.08μmol/min·ml當(dāng)濃度很高（C>>Km）時積分得C0為初始血藥濃度，以兩點血藥濃度數(shù)據(jù)作圖或回歸，直線斜率即為-Vm

（二）分段回歸法（二）分段回歸法單純非線性消除的藥物，其血藥濃度-時間方程當(dāng)血藥濃度很低(C<<Km)時，C0-C→C0，該曲線尾段為直線將其外推與縱軸相交，可得到截距l(xiāng)nC0*式中l(wèi)nC0*可從lnC-t曲線末端直線段外推求得，可求出Km，再根據(jù)直線的斜率求得Vm例題一非線性動力學(xué)藥物，靜脈注射后間隔不同時間取血，測得血藥濃度-時間數(shù)據(jù)見下：t(h)1234812162024C(μg·ml-1)11110394855016.44.91.50.45問題：按分段回歸法求藥物非線性消除的動力學(xué)參數(shù)Km、Vm以1～8h高血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸得截距C0=120μg/ml，斜率Vm=8.76μg/ml·h；以低血藥濃度數(shù)據(jù)，對12～24h的lnC-t進(jìn)行回歸，得斜率為-0.299=-，Km=8.76/0.299=29.3μg/ml。二、清除率非線性藥物動力學(xué)中藥物總體清除率CL同線性藥物動力學(xué)一樣，為單位時間內(nèi)藥物的消除速率與血藥濃度的比值。與血藥濃度有關(guān)高劑量，血藥濃度較高時，即C>>Km時，即清除率與血藥濃度成反比，藥物隨劑量的增加消除減慢，易出現(xiàn)毒副作用。

低劑量，血藥濃度較低時，即C<<Km時，即清除率與血藥濃度無關(guān)，相當(dāng)于線性藥物動力學(xué)藥物總清除率。三、生物半衰期將C=C0/2代入若以任意時間t為起點，則該時刻的濃度C消除一半所需的時間非線性動力學(xué)的半衰期與血藥濃度大小成正比高劑量，血藥濃度較高時，即C>>Km時，

t1/2=C/2Vm

半衰期隨血藥濃度的增加而延長低劑量，血藥濃度較低時，即C<<Km時,t1/2=0.693Km/Vm