2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物毒理學筆試歷年真題薈萃含答案

2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物毒理學筆試歷年真題薈萃含答案（圖片大小可自由調整）答案解析附后卷I一.參考題庫(共25題)1.藥物誘發(fā)突變可能帶來哪些后果？2.下列哪種藥物主要產生精神依賴性？（）A、嗎啡B、海洛因C、致幻劑D、哌替啶E、乙醇3.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機制是什么？4.特異質反應（）A、常見于過敏體質病人B、是一類免疫反應C、是用藥者先天性遺傳異常引起的D、與藥物固有的藥理作用完全不同E、嚴重程度與劑量無關5.肺臟對藥物毒性易感的原因？6.關于藥源性紅斑狼瘡樣肺炎，描述錯誤的是：（）A、紅斑狼瘡樣肺炎是一種多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病B、臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、氣急、胸痛、胸腔積液、胸膜肥厚和肺間質纖維化C、灰黃霉素、呋喃妥因、青霉胺等可引發(fā)患者體內產生抗核抗體從而引起此類疾病D、青霉素類不能引起狼瘡性肺炎E、鏈霉素與異煙肼或與其他抗結核藥聯(lián)合應用治療結核病時，也易導致藥源性紅斑狼瘡樣肺炎7.心肌受損的酶學和蛋白生化檢查的主要指標有哪些？各有什么意義？8.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型？主要機理是什么？9.下列藥物中，不能夠引起粒細胞減少的藥物為：（）A、柳氮磺胺吡啶B、米安色林C、氯氮平D、氯霉素E、卡馬西平10.光敏性皮炎分為兩種情況：一種是（）反應，另一種是（）反應。11.藥物的急性毒性實驗常用的嚙齒類動物主要有（）和大鼠，非嚙齒類動物主要有（）和猴。12.簡述特殊毒性試驗13.新藥臨床前毒理學研究的目的是什么？它存在哪些局限性？14.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標有哪些？這些指標有何意義？15.關于神經(jīng)系統(tǒng)毒性的防治原則，正確的表述是：（）A、臨床上，凡遇到疑有藥源性神經(jīng)病變者，應立即詳細詢問病史B、進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及必要的輔助檢查，發(fā)現(xiàn)是否有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征C、應判斷是原發(fā)疾病還是藥源性神經(jīng)損害等所致D、如診斷為藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，必須立即停藥16.簡述引起藥源性哮喘的機制和代表藥？17.哪些藥物對腎臟有毒性作用？18.溶血實驗，7支試管置于37恒溫水浴，分別在（）、1h、（）、3h、（）觀察試管內紅細胞是否溶血。19.皮膚過敏反應的機制是什么？20.下列藥物中，由于抑制腎上腺皮質激素的合成而引起藥源性腎上腺功能減退癥的是（）A、氯丙嗪B、胺碘酮C、鋰劑D、糖皮質激素E、美替拉酮21.反映肝臟損害的血液生化檢查指標主要有哪些？22.藥物（毒物）的生物轉化過程，主要包括：（）A、氧化、還原和水解B、氧化、還原和結合C、氧化、還原、水解和結合D、還原、水解和結合E、水解和結合23.簡述藥物Ⅲ型超敏反應的機制？24.能引起藥源性視覺中樞障礙的藥物主要有（）、（）和（）。25.“易產生依賴性的藥物”有哪些？卷II一.參考題庫(共25題)1.影響神經(jīng)毒性作用的因素有哪些？2.藥物的理化性質與藥物透皮吸收有什么關系？3.藥物容易引起眼部損傷的原因，不包括：（）A、眼睛中含有大量的色素細胞B、眼睛的血液循環(huán)狀態(tài)旺盛C、眼睛的代謝旺盛D、眼睛中含有大量的微量元素E、眼睛血液循環(huán)不豐富4.藥物依賴性分為哪二種？分別敘述其評價方法及其原理？5.藥物對腎臟的毒性作用機制？6.檢查藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要指標和意義有哪些？7.下列各類藥物中，易引起眼部損害的是：（）A、降糖藥B、降壓藥C、吩噻嗪類藥物D、鎮(zhèn)靜藥E、鎮(zhèn)痛藥8.新藥毒性試驗與受試藥有關的因素有哪些？9.簡述藥物引起肝損傷的類型10.試述藥物引起肺纖維化的機制和代表藥？11.特殊毒性試驗一般分為哪三個階段？12.“藥物毒理學、毒性反應、毒代動力學、急性毒性試驗、半數(shù)致死量”等概念及英文翻譯。13.常見的引起藥源性白內障的藥物有（）、（）和（）。14.引起中藥中毒的原因主要有哪些？15.皮膚用藥制劑毒性試驗包括哪些？16.藥物引起免疫抑制、過敏反應和自身免疫反應的機制分別是什么？17.長期毒性試驗的總原則？18.藥源性腎上腺功能障礙的主要類型及其機制是什么？19.檢查藥物腎臟毒性的主要指標有哪些？20.一般毒理學（安全藥理學）的概念，我國現(xiàn)行的新藥臨床前研究技術對一般藥理學研究內容的要求主要包括哪些內容？21.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用？機制如何？22.呼吸藥臨床前期研究計劃包含內容？23.藥物引起呼吸系統(tǒng)損害的類型有哪些？24.何為選擇毒性，產生選擇毒性的原因？25.為什么鈣通道阻斷劑在抑制心肌收縮力時，通常并不出現(xiàn)骨骼肌麻痹？卷III一.參考題庫(共25題)1.藥物特殊毒性的概念、特點和主要研究內容？2.世界衛(wèi)生組織將可致依賴性的藥物分為8大類？3.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型？相關的毒理機制是什么？4.Ames試驗菌株鑒定實驗包括哪些內容？5.舉例說明藥物對腎臟毒性作用的機理（有多種藥物時舉出一種代表藥物即可）？6.毒物或藥物引起腹瀉的發(fā)病機理？7.異煙肼?？梢鹬卸拘跃癫?，可服用下列藥物中的哪種進行防治（）A、維生素B2B、維生素B6C、維生素CD、維生素EE、以上都不是8.呼吸道吸入藥物的理化性質與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關系？9.眼睛對藥物毒性作用敏感的主要因素有哪些？10.溶血實驗中受試藥物在多久時間內不引起溶血，可用于臨床注射？（）A、4hB、3hC、2hD、1h11.抗結核藥物對視覺的主要毒性作用和機制是什么？12.哪些藥物對生殖、胚胎發(fā)育有毒性作用？13.長期服用對乙酰氨基酚引起肝損傷的機制是什么？如何解救？14.藥物引起肝損傷的原因是什么？（可從肝生理學和形態(tài)學等各方面闡述）15.利血平引起精神抑郁的機制是（）A、阻斷中樞神經(jīng)的腎上腺素β受體B、阻斷中樞神經(jīng)的腎上腺素α受體C、激動中樞神經(jīng)的腎上腺素α受體D、使中樞神經(jīng)的腎上腺素能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質耗竭E、激動中樞神經(jīng)的腎上腺素β受體16.人外周血淋巴細胞作染色體突變分析優(yōu)點？17.藥物引起的氧化溶血常見情況不包括（）A、服用“氧化性”藥物如非那西汀B、出現(xiàn)異常血紅蛋白MC、出現(xiàn)異常血紅蛋白HD、服用氰化物和硫化氫E、有G-6-PD缺乏的個體，應用伯氨喹等藥物18.藥物生殖毒性和發(fā)育毒性的基本概念，誘發(fā)不育、流產、畸胎等的主要原因？19.致畸指數(shù)是指：（）A、LD50/ED50B、LD5/ED95C、LD50/最小致畸劑量D、LD50/50%致畸劑量20.藥物對粒細胞有哪些主要的毒性作用？21.皮膚的主要功能包括（）、（）、（）。22.毒代動力學的概念和研究的目的是什么？23.根據(jù)我國藥政部門的規(guī)定，靜脈注射制劑必須進行全身毒性試驗，又叫常規(guī)安全性評價，主要包括哪些？24.藥物對血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面？25.簡述毒物的吸收、分布、生物轉化與排泄”卷I參考答案一.參考題庫1.參考答案: 體細胞和生殖細胞突變的可能結果如下： 2.參考答案:C3.參考答案: 抗精神病主要引起錐體外系疾?。催\動疾?。?，包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運動障礙等。? 1.藥源性帕金森病?藥源性帕金森病是藥物在神經(jīng)基底核中影響多巴胺神經(jīng)遞質所致的不良反應，發(fā)生機制可能與藥物耗竭突觸前多巴胺或阻滯突觸后多巴胺受體有關。? 2.藥源性急性肌張力障礙。臨床癥狀和特征主要是異常體位和肌肉痙攣。? 3、急性靜坐不能。是一種客觀的不安的感覺，通常不能保持平穩(wěn)狀態(tài)，是抗精神病藥物最常見的運動副作用。? 4.藥源性遲發(fā)性運動障礙。遲發(fā)性運動障礙是一種慢性疾病，包括舞蹈病樣運動，手足徐動或有節(jié)律的定性運動。4.參考答案:C5.參考答案: （1）與外界相通，接觸表面大? （2）其他途徑吸收的藥物可通過血液到達肺臟? （3）氧濃度高，有利于形成超氧化物，破壞肺臟的抗氧化防御機理?還能使藥物代謝轉化成活性物質（包含肺毒物）6.參考答案:D7.參考答案: 一、心肌酶譜。? ①乳酸脫氫酶。 當心肌、橫紋肌、腎臟等組織損傷時，乳酸脫氫酶可向外周血液釋放，血液中含量增高。但其特異性不高。 ②天門冬氨酸轉氨酶。 當肝臟、心肌損傷時，即可大量釋放入血，在血清中濃度迅速增加。因其特異性不高，在評價心肌毒性時作為輔助手段。? 二、心肌蛋白? ①肌紅蛋白。 當心肌和橫紋肌損傷時，血液中含量增加。因為肌紅蛋白的敏感性高故而是評價心肌損傷最早的標志物之一。? ②肌鈣蛋白。 測定肌鈣蛋白的亞單位的濃度可以反映心肌受損的嚴重程度。8.參考答案: 一、腦損害? （一）藥源性頭痛。? （二）藥源性癲癇發(fā)作。 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或可通過血腦屏障的藥物最易引起癲癇。? （三）藥源性昏迷和腦病。 藥源性昏迷的發(fā)生可能是藥物通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接神經(jīng)毒性作用、對大腦代謝的間接作用或者通過改變大腦的血流狀況而引起，低膽固醇血癥、低鎂血癥、系統(tǒng)性高血壓和使用大劑量皮質類固醇的患者以及對藥物的代謝和消除功能不全的患者容易發(fā)生這類疾病。 二、脊髓損害。 大劑量造影劑作股動脈至主動脈造影可產生橫貫性脊髓炎，多數(shù)患者后遺癥有痙攣性截癱；破傷風疫苗可致胸腰段脊髓炎。 三、藥源性神經(jīng)疾病。 一些藥物可能具有腦神經(jīng)和外周神經(jīng)的毒性作用，引起神經(jīng)毒性癥狀。受到影響的腦神經(jīng)包括視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、嗅神經(jīng)等。腦神經(jīng)損害主要有耳毒性和視神經(jīng)毒性等。受到影響的外周神經(jīng)包括感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)。細胞毒劑如長春生物堿、異環(huán)磷酰胺、鉑化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起腦神經(jīng)毒性和外周神經(jīng)毒性。 四、藥源性錐體外系疾病。藥物引起的錐體外系疾?。催\動疾?。┌ㄅ两鹕C合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運動障礙等。 五、神經(jīng)肌肉損害。 ①藥源性重癥肌無力綜合征 氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素類藥物具有神經(jīng)、肌肉阻滯作用。氨基苷類藥物神經(jīng)-肌肉阻滯作用的機制是與突觸前膜上“鈣結合部位”結合，當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，Ca2+內流受阻，從而阻止乙酰膽堿的釋放。? ②藥源性肌病 藥物引起的肌病一般病情較輕微，臨床特征為肌肉衰弱、肌無力、痙攣、疼痛、腫脹等。其機制可能與藥物使肌肉生化功能發(fā)生障礙，引起肌肉和神經(jīng)發(fā)生退行性變性，或誘發(fā)電解質、酸堿平衡紊亂等有關。 六、精神異常 藥物引起的精神反應較多見，一般不嚴重?？梢饑乐氐木癜Y狀的藥物主要是抗精神病藥及催眠鎮(zhèn)靜藥，抗組胺藥。9.參考答案:D10.參考答案:光毒性；光變態(tài)11.參考答案:小鼠；犬12.參考答案:藥物有一些毒性反應，常常只在經(jīng)過較長的潛伏期以后或在特殊的條件下，才會暴露出來，其發(fā)生率較低，但造成的后果常較嚴重而難以彌補，這就是致突變性、致癌性、生殖毒性（致畸性）與依賴性，這幾種毒性的試驗通常被稱為特殊毒性試驗。13.參考答案: 新藥臨床前毒理學研究目的是確保臨床用藥安全，但人不能完全排除新藥上臨床時的風險。? 一、新藥本身產生的新的藥理毒理學特征，可能超出了人們現(xiàn)有的預測水平。? 二、另一方面來自現(xiàn)有毒理學評價手段，可能不能完全適應新藥評價的需要，動物實驗還存在很多缺陷。 有以下五點：? ①試驗動物和人對藥物反應的種屬差異。? ②試驗動物的數(shù)量有限，難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低的毒性反應。? ③常規(guī)毒性試驗所用的動物多系實驗室培育的品種，反應較單一，而臨床病人很廣泛且對藥物的敏感性各不相同。? ④毒性試驗所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能有多種疾病。 ⑤動物毒性試驗中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠，特別是毒性低給藥量很大的藥，實驗結果可能會產生假象。14.參考答案: 1.腎上腺重量測定。 主要用于長期毒性實驗。中毒程度與腎上腺重量之間不呈明顯正比關系，故本指標在判斷中毒程度上缺乏定量意義。 2.腎上腺內抗壞血酸（Vit?C）含量測定。 A.CTH劑量、應激強度與Vit?C下降的對數(shù)值成正比。急性中毒時，腎上腺內Vit?C含量是評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標，比重量敏感；但慢性中毒時，其含量不宜作為評價腎上腺功能活動的指標。 3.腎上腺內膽固醇含量測定（與Vit?C意義類似）。 中毒性應激反應時，皮質內的膽固醇含量明顯下降。下降的幅度有應激反應強度成正相關，是簡單、可靠的評價腎上腺皮質功能活動的指標。一般僅適用于急性中毒。? 4.嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù) 皮質激素濃度的增加能引起血循環(huán)中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的減少，而且減少的百分率與劑量明顯相關。嗜酸性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)能評價腎上腺皮質功能活動的情況。15.參考答案:D16.參考答案:可能會引起哮喘的藥物解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、保泰松、對乙酰氨基酚、氨基比林、安乃近、非那西丁、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、甲滅酸、氟滅酸、奈普生、非諾洛芬、酮洛芬抗菌藥物青霉素、頭孢氨卞、頭孢派酮、吡哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、小諾米星、地美環(huán)素、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、林可霉索、灰黃霉素、卷須霉素、網(wǎng)環(huán)素、甲硝唑、多黏菌素、復方磺胺甲基異惡唑、呋喃妥因、氯霉素、磷霉素、新霉素、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇心血管類藥物受體阻斷劑普萘洛爾血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利。17.參考答案: 非甾體抗炎藥； 氨基糖苷類抗生素； 第一代頭孢菌素； 其他藥物。18.參考答案:30min；2h；4h19.參考答案: 1、致敏階段：過敏原進入機體后可選擇誘導過敏原特異性B細胞產生抗體應答，此類抗體與肥大細胞和嗜堿性粒細胞（即課本上所說的皮膚、呼吸道或消化道黏膜以及血液中的某些細胞，其中肥大細胞分布于皮下小血管周圍的結締組織中和黏膜下層，而嗜堿性粒細胞主要分布于外周血中）的表面相結合，而使機體處于對該過敏原的致敏狀態(tài)。通常這種致敏狀態(tài)可維持數(shù)月或更長，如果長期不接觸該過敏原，致敏狀態(tài)可自行逐漸消失。 2、激發(fā)階段：指相同的過敏原再次進入機體時，通過與致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的抗體特異性結合，使這種細胞釋放生物活性介質的階段。在這個階段中，釋放的生物活性介質除了組織胺以外，還可以是前列腺素D、白三烯、血小板活化因子等，但它們的作用都相似，都可引起平滑肌收縮，毛細血管擴大和通透性增強，腺體分泌物增多。 3、效應階段：指生物活性介質作用于效應組織和器官，引起局部或全身過敏反應的階段。根據(jù)反應發(fā)生的快慢和持續(xù)的時間長短，可分為早期相反應和晚期相反應兩種類型。早期相反應主要由組織胺引起，通常在接觸過敏原數(shù)秒鐘內發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時，晚期相反應由白三烯、血小板活化因子等引起，在過敏原刺激后6～12h發(fā)生反應，可持續(xù)數(shù)天。20.參考答案:E21.參考答案: ①血清白蛋白。 肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量與有功能的肝細胞數(shù)量呈正比。? ②凝血酶原時間。 肝臟合成很多凝血因子，其受損后可導致凝血時間變長。? ③血清膽紅素。 急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時，血清膽紅素水平升高。? ④燃料廓清試驗。 試驗設計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。? ⑤藥物廓清試驗。 設計是基于肝臟損傷對生物轉化的影響。 ⑥血清肝臟酶測定。 血清酶指標主要有ALT、AST、ALP和GGTP等22.參考答案:C23.參考答案: 該型過敏反應也與免疫球蛋白IgM和IgG有關，與II型反應不同之處是，免疫球蛋白產生是抗血清可溶性抗原，其結果是大量免疫復合物沉積處的組織廣泛損害。因此由藥物或化學半抗原、特異性抗體加上補體活化成分構成的可溶性免疫復合物，常與免疫復合物疾病有關。常累及的靶部位是位于肺泡組織間隙，淋巴管、關節(jié)和腎臟的血管肉皮、也可累及皮膚和循環(huán)系統(tǒng)。免疫病理學包括補體活化及免疫復合物在血管壁、關節(jié)和腎小球沉積。免疫復合物活化激活炎癥反應，因此組織損傷與巨噬細胞，中性粒細胞、血小板吸附的沉積位點有關。臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱，皮疹，并伴有紫癜和蕁麻疹。24.參考答案:水楊酸鹽；鎮(zhèn)痛新；速尿25.參考答案: 阿片類藥物； 巴比妥及其他鎮(zhèn)靜催眠藥； 苯丙胺類藥物； 大麻類藥物； 可卡因類藥物； 致幻劑類藥物； 揮發(fā)劑類藥物； 煙草類。卷II參考答案一.參考題庫1.參考答案:血腦屏障、能量需求、軸索運輸、髓鞘形成與維護、神經(jīng)傳導、神經(jīng)元損傷等。2.參考答案: 藥物經(jīng)皮膚吸收的第一階段（滲透相）中，非脂溶性物質不易通過表皮，特別是分子量＞300的水溶性物質。第二階段（吸收相）中，真皮組織疏松，故而脂溶性對藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進入血液循環(huán)前遇到的組織液和淋巴液的主要成分是水，所以藥物在此進一步擴散的速度主要取決于其水溶性。 故而只有同時在脂水中溶解的藥物才易被透皮吸收。3.參考答案:E4.參考答案: 藥物依賴性分為身體依賴性與精神依賴性。 身體依賴性的評價方法包括： （1）自然戒斷試驗。自然戒斷試驗是對實驗動物（大、小鼠）連續(xù)一段時間的給藥，開始逐漸增加劑量，增至一定劑量后停止遞增，劑量穩(wěn)定一段時間后，然后停藥，定量觀察記錄所出現(xiàn)的戒斷癥狀。 （2）催促戒斷試驗。催促戒斷試驗在較短時間里，藥物以較大劑量、多次遞增方式對動物給藥，然后給以阿片類拮抗劑，催促其產生戒斷反應，若出現(xiàn)嗎啡樣戒斷癥狀，說明其與嗎啡屬同類型藥物。催促戒斷試驗戒斷癥狀發(fā)作快，癥狀重且典型，持續(xù)時間短，便于觀察比較。適用于有競爭對抗劑對抗劑的阿片類藥物。（3）替代試驗。替代試驗是研究藥物對阿片類藥物戒斷癥狀的抑制能力，進而評價藥物與阿片類藥物身體依賴特征和強度的類似性。 （4）離體組織試驗。用離體試驗方法評價阿片類藥物依賴性主要是用豚鼠回腸縱肌，其含有阿片受體，對阿片受體拮抗劑敏感，主要有兩種方法：一是對整體動物進行慢性給藥，形成阿片依賴后取其組織進行試驗；二是直接將離體組織放在含有阿片類藥物的Krebs液中，孵育一段時間后進行戒斷試驗。5.參考答案: （1）直接腎毒性作用。指腎臟毒物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質組織細胞的代謝。腎臟毒物與細胞膜作用，損害細胞膜，破壞其保護屏障。 （2）免疫反應。某些腎臟毒物進入體內，作為一種全抗原（如抗血清），可與機體產生的抗體結合成為抗原-抗體復合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些毒物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質或直接與腎小球基膜的蛋白質結合，可能需要在補體的參與下，對腎小球基膜發(fā)生免疫反應。 （3）腎小管管腔阻塞。腎小管機械性阻塞，可導致其功能喪失，使腎小管變性、壞死。 （4）血流動力學的改變。血流動力學的改變與腎臟功能和病理變化有密切關系。去甲腎上腺素和腎上素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強烈收縮、腎血流量嚴重減少導致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實質損傷。6.參考答案: ①呼吸功能檢查?。 包括通氣功能和換氣功能，可以反映藥物對呼吸系統(tǒng)功能損傷的情況。? ②組織形態(tài)學檢查。 可以形態(tài)學觀察：有無出血、水腫、肺實變、肺氣腫、肺纖維化等急、慢性病理變化。? ③支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查?。 灌洗液的細胞和生化指標分析，敏感度高，是肺臟毒理學檢查中重要的實驗方法之一。? ④肺組織羥脯氨酸測定?。 可反映早期肺纖維化的病理變化，特異性好、相關性強。? ⑤物理學檢查。 可進行連續(xù)的動態(tài)觀察。7.參考答案:C8.參考答案:受試藥本身的物理性狀、所含雜質、溶媒或賦形劑，以及給藥途徑和方法等都是影響新藥毒性作用的因素。9.參考答案: 肝細胞蛻變或死亡； 脂肪肝； 膽汁淤積； 血管損傷； 肝硬化； 腫瘤。10.參考答案: 肺纖維化可因使用六烴季胺、麥角新堿、肼屈嗪（肼苯達嗪）、苯妥英鈉（大侖?。┑龋┒?。原因不明者特發(fā)性肺間質纖維化、脫屑性間質性肺炎、慢性粒細胞性肺炎、組織細胞增多癥藥物誘發(fā)：常見有抗腫瘤藥物和博萊霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺等，抗菌藥物如呋喃旦啶、青霉吸入有機塵埃：主要因吸入污染有放線菌和霉菌的塵埃引起。常見的病種如農民肺、蔗塵肺、蘑菇肺、薄荷肺、加濕器肺、空調肺等，尤指慢性外源性過敏性肺泡炎。 吸入有害氣體：如吸入硝酸、硫酸、鹽酸的煙霧，毒氣和溶劑氣體等，不論急性大量吸入或慢性小量吸入，均可導致本病。11.參考答案: 第一階段六個試驗： 致突變性三個試驗（微生物回復突變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗、嚙齒動物微核試驗） 生殖毒性三個試驗（一般生殖毒性試驗、動物致畸胎試驗、圍產期毒性試驗）。 第二階段試驗包括八個試驗： 致突變性六個試驗（基因突變試驗，包括哺乳動物培養(yǎng)細胞基因突變試驗，果蠅伴性隱性致死試驗；染色體畸變試驗，包括嚙齒動物顯性致死試驗，精原細胞染色體畸變試驗，包括動物短期致癌試驗和哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗）。 第三階段：為動物長期致癌試驗。12.參考答案: ①藥物毒理學（Pharmacotoxicology）：是一門關于研究藥物對機體有害作用的科學。 主要研究人類在應用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導致機體全身或局部病理學改變，甚至引起不可逆損傷或致死作用；同時也研究藥物對機體有害作用的發(fā)生發(fā)展與轉歸、毒理機制及其危險因素的科學。 ②毒性反應（toxic?reaction）：指在劑量過大或藥物在體內蓄積過多時，對用藥者靶組織（器官）發(fā)生的危害性反應。 ③毒代動力學（toxicokinetics）：它是運用藥代動力學的原理和研究方法，探討藥物毒性作用發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門新興學科。通過動物體內、外和人體外的研究方法，在毒理學研究中根據(jù)產生毒性作用的劑量，獲得藥物的基本藥代動力學參數(shù)，定性定量地研究實驗動物體內藥物吸收、分布、代謝和排泄隨時間的動態(tài)變化規(guī)律與特點。 ④急性毒性試驗（acute?toxicity）：是指機體（實驗動物）一日內一次或多次接觸藥物產生毒性反應，甚至引起死亡。 ⑤半數(shù)致死量（LD50）：指能引起50%的動物或實驗標本產生死亡的濃度或劑量。13.參考答案:皮質類固醇；吩噻嗪類藥物；化療藥14.參考答案: 產生中藥中毒的主要原因有以下幾方面： 一是劑量過大，如砒霜、膽礬、斑蝥、蟾酥、馬錢子、附子、烏頭等毒性較大的藥物，用量過大，或時間過長可導致中毒； 二是誤服偽品，如誤以華山參、商陸代人參，獨角蓮代天麻使用； 三是炮制不當，如使用未經(jīng)炮制的生附子、生烏頭； 四是制劑服法不當，如烏頭、附子中毒，多因煎煮時間太短，或服后受寒、進食生冷； 五是配伍不當，如甘遂與甘草同用，烏頭與瓜蔞同用而致中毒。 此外，個體差異與自行服藥也是引起中毒的原因。15.參考答案: 皮膚用藥急性毒性試驗； 皮膚用藥長期毒性試驗； 皮膚刺激試驗； 皮膚過敏試驗； 皮膚吸收試驗； 皮膚光敏試驗。16.參考答案: 免疫抑制：抑制免疫細胞的增殖和分化、抑制T細胞的分化? 過敏反應：藥物形成半抗原-載體復合物、藥物作為直接抗原物質、促進過敏介質釋放、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、干擾TH細胞的分化與功能。? 自身免疫反應：干擾免疫器官的負性篩選、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、暴露和提呈自身抗原、干擾細胞免疫基因的表達、誘發(fā)交叉免疫反應。17.參考答案:長期毒性試驗總的原則是二種動物、三個劑量，即應至少在兩種動物體上進行，兼顧雌雄性別。劑量至少分為高、中、低三個檔次，高劑量組應能充分反映藥物的毒性，而低劑量組不出現(xiàn)毒性反應。同時設一溶劑?（?或賦型劑?）?對照組或已知藥物毒性對照組。?實驗動物應是年輕健康、來源清楚的，最為理想的是選用與人類代謝相似、對藥物敏感的動物。在數(shù)量上應能滿足試驗終止后統(tǒng)計學處理的要求，并備有部分動物供停藥后觀察其毒性反應的可逆性。給藥途徑應與臨床擬用途徑相一致。觀察指標應能反應實驗動物功能及結構的完整性是否受到損害。對于一般毒性癥狀應定期細致地進行觀察，必要時進行中期血液生化檢查，但中期檢查不必過于頻繁，以免影響實驗動物的正常活動規(guī)律。18.參考答案:藥源性腎上腺功能障礙是指應用某些藥物而引起的腎上腺疾病，包括皮質醇增多癥、急性/慢性腎上腺皮質功能不全等。皮質醇增多癥是由于腎上腺皮質分泌過量的糖皮質類固醇所致蛋白質、碳水化合物及脂肪等代謝紊亂。急性腎上腺皮質功能不全各種應激均可使正常的腎上腺分泌皮質醇增多，約較平時增高2~7倍，嚴重應激狀態(tài)下，血皮質醇可高于1mg/L，以適應機體的需要。凡有原發(fā)或繼發(fā)的，急性或慢性的腎上腺皮質功能減退時，就不能產生正常量的皮質醇，應激時更不能相應地增加皮質醇的分泌，因此產生系列腎上腺皮質激素缺乏的急性臨床表現(xiàn)：高熱，胃腸紊亂，循環(huán)虛脫，神志淡漠、萎靡或躁動不安，澹妄甚至昏迷，稱為腎上腺危象，診治稍失時機將耽誤病人生命。慢性腎上腺皮質功能不全是由于自身免疫、結核、真菌等感染或腫瘤、白血病等原因破壞雙側腎上腺的絕大部分所引起的腎上腺皮質激素分泌不足。19.參考答案: ①腎小球濾過率（GFR）。 如血清尿素氮和肌酐是GFR的兩項常用指標。? ②腎血流量。20.參考答案: 一般毒理學：是對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全藥理學。 安全藥理學：研究藥物治療范圍內或治療范圍以上劑量時，潛在不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良反應。 →基本要求的主要內容： 對重要生命功能系統(tǒng)的影響： 樞神經(jīng)系統(tǒng)； 心血管系統(tǒng)； 呼吸系統(tǒng)； 其他觀察指標： 追加的安全藥理學研究內容：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)； 補充的安全藥理學研究內容：泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)； 其他研究：潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內分泌功能等的影響。21.參考答案: ①NSAIDs（非甾體抗炎藥）。 第一種情況是使用大劑量NSAIDs后引起的急性腎功能衰竭，機制可能是正常情況下具有血管擴張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢，導致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種情況是長期使用NSAIDs后造成不可逆的腎毒性。機制尚不明。? ②氨基苷類抗生素。 氨基苷類抗生素的腎毒性發(fā)生，是由于本品主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質蓄積。 ③第一代頭孢。 其機制是近曲小管有機離子轉運系統(tǒng)將其分泌進入腎小管，達到具有毒性的高濃度。隨著腎小管內頭孢濃度降低，毒性減弱。? ④馬兜鈴酸腎病。? ⑤其他藥物，如四環(huán)素類、兩性霉素B、環(huán)孢素等。22.參考答案: 常規(guī)：給藥時間、給藥劑量? 特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質、賦形劑等23.參考答案: 氣道反應； 肺水腫； 肺纖維化； 肺癌。24.參考答案: 化學毒物對某一生物體的毒性較大，而對另一種生物體的毒性較小，這種現(xiàn)象稱選擇毒性。所說的生物體可指微生物、植物、動物，包括正常人和病人，也可指同一機體的不同器官、組織、細胞或亞微結構。產生選擇毒性的原因： 1、物種和細胞學的形態(tài)學差異 2、對毒物或其代謝物的蓄積能力的差異 3、對毒物在體內生物轉化過程的差異 4、對毒物所造成損害的修復能力存在差異25.參考答案:心肌細胞收縮所需要的Ca2+除從終池釋放外，還需要由細胞外液通過心肌橫管輸送Ca2+補充。心肌橫管的直徑是骨骼肌橫管的五倍，其容積也比骨骼肌橫管大25倍，且橫管內有大量帶負電荷的粘多糖，能結合較多的Ca2+。所以阻斷了Ca2+的傳遞不會出現(xiàn)骨骼肌麻痹。卷III參考答案一.參考題庫1.參考答案: 藥物的特殊毒性包括致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性、依賴性。? 特點是：周期長、發(fā)生率低、毒性反應大。? 新藥的特殊毒性研究主要研究給藥時間較長或在特殊條件下才會出現(xiàn)的發(fā)生率低但能造成嚴重后果的毒性反應。研究目的是通過評價新藥是否具有致突變性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性及潛在的依賴性，為新藥的安全性評價提供科學依據(jù)。2.參考答案:嗎啡類、巴比妥類、酒精類、可卡因類印度大麻類、苯丙胺類、Khat類和致幻劑類。3.參考答案: ①肝細胞死亡。 許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細胞，大致細胞變性壞死。藥物所致的肝細胞損傷的毒性機制一般有：脂質過氧化、不可逆地與大分子結合、鈣內環(huán)境失調以及抗體介導的免疫攻擊。? ②脂肪肝。 導致脂質在細胞中聚集的潛在化學作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結合降低、VLDL轉運受阻、經(jīng)由線粒體的脂質氧化損害、脂肪酸合成增加。? ③膽汁淤積。 有些膽汁淤積是由各種嚴重的肝細胞損傷所致。當肝臟受損時，可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積；有些藥物可產生原發(fā)性膽汁淤積同時伴有肝壞死；而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細胞損傷。? ④血管損傷。 肝臟血管內皮細胞也是肝毒性藥物的潛在靶位，肝內血流受阻繼而引發(fā)組織缺氧，導致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷，其毒性機制目前不明。? ⑤肝纖維化。 慢性肝損傷晚期?？梢砸鹉z原纖維蓄積而導致纖維化，最常見的例子是長期飲酒。? ⑥過敏性肝炎。 有兩種類型。一是膽汁淤積型，以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，與病毒性肝炎類似。? ⑦肝腫瘤。 亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產生肝臟腫瘤的可能。4.參考答案: （1）基因型鑒定 ①組氨酸營養(yǎng)缺陷鑒定（組氨酸需求試驗） 組氨醛營養(yǎng)缺陷型菌株只能在補充有組氨酸的培養(yǎng)基上生長，而在無組氨酸的培養(yǎng)基上則不能生長。? ②深租糙型（rfa）鑒定（結晶紫抑菌試驗） 深租糙型突變的細菌，缺乏脂多搪屏障，因此，一些大分子物質能進入菌體。結晶紫大分子可進入菌體并殺死細菌。 ③uvrB缺失的鑒定（紫外線敏感試驗） UvrB缺失，即切除修復系統(tǒng)缺失。 ④R因子的鑒定 帶有R因子的菌株具有抗氨芐青霉素的特性，據(jù)此以鑒別R因子之存在。菌株TA102含PAQ1質粒（含抗四環(huán)素因子），因此還應做四環(huán)素抗性試驗。 （2）自發(fā)回變數(shù)測定 受試菌株在保存或培養(yǎng)過程中，能產生自發(fā)回變。不同菌株的自發(fā)回變數(shù)有一定范圍。 （3）對鑒別性致突變物的反應 試驗菌株對不同致突變物的反應不同，應該在有和沒有代謝活化的條件下鑒定各試驗菌株對致突變物的反應。5.參考答案: （1）直接腎毒性作用：藥物通過干擾生化過程而直接影響腎臟實質組織細胞的代謝。 損害細胞膜：氨基苷類、汞劑。? 損害腎小管系統(tǒng)：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、先鋒霉素Ⅱ、兩性霉素B和四環(huán)素。 損害腎小球：嘌呤霉素。 損害腎小球和腎小管：阿霉素、絲裂霉素C。? （2）免疫反應 某些藥物進入體內，作為一種全抗原（如抗血清），可與機體產生的抗體結合成為抗原—抗體復合物，作用于腎小球基膜而引起病變；另一些藥物則作為半抗原，如先與血漿中蛋白質或直接與腎小球基膜的蛋白質結合，可能需要在補體的參與下，對腎小球基膜發(fā)生免疫反應。 代表藥物：青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等。 異煙肼、普魯卡因胺、甲基多巴、苯妥英鈉、青霉胺、別嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英鈉、撲癲酮、利血平、奎尼丁等藥物引起的典型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡與免疫性腎損害有關。 （3）腎小管管腔阻塞 腎小管機械性阻塞，可導致其功能喪失，變性，壞死。 代表藥物： 白血病和惡性腫瘤化療藥、噻嗪類利尿藥、磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑右旋糖酐、乙酰唑胺維生素D和A、乙二醇、化氫? （4）血流動力學改變 對腎臟功能和病理變化有密切關系 去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大或時間過久，可因腎血管強烈收縮，腎血量嚴重減少，導致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實質損傷。 長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導致慢性間質性腎炎一鎮(zhèn)痛劑腎炎的發(fā)病機理有兩種說法，一種是認為鎮(zhèn)痛劑可以抑制PGE2的產生，導致髓質血管收縮，使間質細胞缺血所致。另一種是認為鎮(zhèn)痛劑的代謝產物從腎臟排出時，引起腎內小血管、腎小管、腎間質的慢性損害所致。6.參考答案:毒物或藥物可通過腸腔或血液循環(huán)系統(tǒng)到達腸道上皮。粘膜的損傷使粘膜對不同電解質的滲透特性發(fā)生紊亂并引起PGE2的釋放。PGE激活肥大細胞釋放組胺，組胺又刺激平滑肌運動。PGE還能誘導粘液和電解質的分泌，電解質產生的滲透力使水進入腸腔，大量液體的分泌和腸道蠕動的增加導致了腹瀉。7.參考答案:B8.參考答案: 一、氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達到的深度和毒性作用有重要關系。? ①高水溶解性的氣體只能到達鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的氣體可對接觸局部產生刺激作用，主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應。? ②水溶性差的氣體能進入肺泡，產生毒性作用。如O3，NO2。有些氣體還可進入肺循環(huán)，隨血液分布到全身，如吸入性全麻藥、CO，H2S。一般對上呼吸道刺激性小，吸入后不易發(fā)覺，易進入呼吸道深部對肺泡產生刺激和腐蝕作用，易導致化學性肺炎或中毒性肺水腫等。? 二、對于霧化吸入的藥物微粒，其直徑大小是決定在呼吸道內沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細胞完全吞噬和清除，會造成持續(xù)性的，難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。9.參考答案: 血流豐富：睫狀血管系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)含有豐富的黑色素? 含有多種轉化酶，鋅含量高? 中樞視覺系統(tǒng)比腦其他部位更易受到藥物損傷10.參考答案:B11.參考答案: 抗結核藥乙胺丁醇機制：與在脈絡膜、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的碳酸酐酶、乳酸脫氫酶和醇脫氫酶輔基中的鋅螯合，導致代謝紊亂。 抗結核藥異煙肼影響正常的維生素代謝，引起視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮的毒性作用，可以同時服用維生素B6以預防。12.參考答案: 環(huán)磷酰胺、丙烯酰胺、砷酸鈉、甲胺蝶呤、阿霉素、長春新堿、苯丁酸氮芥、馬利蘭（白消安）、沙利度胺（反應停）、異維A酸、苯妥英、丙戊酸鈉、己烯雌酚、煙堿、雷公藤、檳榔、狼毒、大黃、牛膝、合歡皮。13.參考答案:肝臟代謝，主要與葡糖醛酸、硫酸及半胱氨酸結合。中間代謝產物對肝臟有毒性作用。解救應及時給予拮抗劑N-乙酰半胱氨酸（開始時按體重給予140mg/kg口服，然后70mg/kg每4小時1次，共17次；病情嚴重時可靜脈給藥，將藥物溶于5%葡萄糖溶液200ml中靜滴）或口服蛋氨酸，對肝臟有保護作用拮抗劑宜早應用，12小時內給藥療效滿意，超過24小時則療效較差。同時還應給予其他療，如靜脈輸液和/或利尿以促排泄，以及血液透析。14.參考答案: 生理學方面：肝臟是經(jīng)口服或腹腔給藥后，含藥血液第一個分布的器官，最易直接受原形藥物的影響，通常使肝臟處于具有潛在毒性作用藥物最高濃度中。此外，肝臟是體內藥物生物轉化的初級器官，具有對藥物代謝的首過效應，部分藥物經(jīng)過代謝形成毒性物質； 形態(tài)學方面：中央小葉有最高濃度的生物轉化酶系細胞色素P450，成為大量藥物和其他化學物質生物轉化的場所，該區(qū)域具有最強的解毒作用，由此也可成為藥物在肝內經(jīng)過細胞色素P450代謝生成毒性產物的最初靶位。15.參考答案:D16.參考答案