AD患者的優(yōu)化管理-賈建軍

AD患者的優(yōu)化管理

--基于療效與平安性的考慮解放軍總醫(yī)院

賈建軍主要內容概念AD患者的管理現(xiàn)狀AD患者的優(yōu)化管理2010年EFNSAD的診斷與治療指南指出AD患者的管理包括：定期隨訪監(jiān)測癡呆的嚴重程度改變合并癥的重新評估定期隨訪監(jiān)測療效定期隨訪監(jiān)測不良反響HortJ,etal.EurJNeurol.2010Oct;17(10):1236-48.AD患者的管理EFNS：歐洲神經病學會聯(lián)盟藥物的選擇：權衡利弊權威指南中對于AD藥物選擇的推薦：APA〔2007〕：充分討論藥物治療的潛在風險和獲益ACP〔2008〕：臨床醫(yī)師選擇藥物應基于藥物的耐受性、不良反響譜、易用性和藥物本錢EFNS〔2010〕：需考慮藥物預期獲益和潛在的平安性問題1.AmJPsychiatry.1997May;154(5Suppl):1-39.2.QaseemA,etal.AnnInternMed.2008Mar4;148(5):370-8.3..HortJ,etal.EurJNeurol.2010Oct;17(10):1236-48..APA：美國精神病學會ACP：美國臨床醫(yī)師協(xié)會EFNS：歐洲神經病學會聯(lián)盟AD患者的優(yōu)化管理：療效和平安性的共贏療效平安性JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.充分合理的藥物劑量充分合理的藥物劑量下平安耐受國外AD藥物治療情況ThiesW,BleilerL.AlzheimersDement.2013Mar;9(2):208-45.BrewerL,etal.EurJClinPharmacol.2013Jul;69(7):1467-75.藥物名基線使用率

隨訪期間使用率服藥180+天（%）服用有效劑量（%）

服藥180+天（%）服用有效劑量（%）多奈哌齊80.698.393.398.9加蘭他敏83.361.188.773.6卡巴拉汀77.877.881.178.9美金剛88.988.9

86.196.4國外AD服用有效劑量藥物的比例高*1我國AD藥物使用情況袁曉斌李蕓.

《中國新藥雜志》2010年第5期449-452.藥物選擇隨意性大服藥時間短劑量缺乏藥物副作用認識不夠藥物之間相互作用重視不夠主要原因：醫(yī)患雙方對疾病管理方面的認識缺乏美國神經科學會AAN歐洲神經科聯(lián)盟EFNS中國癡呆與認知障礙診治指南……國內外權威指南推薦

〔A級推薦，一級證據(jù)〕R.S.Doody,etal.NEUROLOGY2001;56:1154–1166J.Hortetal.EFNSguidelinesforAlzheimer‘sdisease,2010賈建平等,中國癡呆與認知障礙診治指南.人民衛(wèi)生出版社,2010,11月

中國癡呆診治指南A級推薦推薦推薦級別ChEIs

明確診斷為輕—中度AD的患者。A級NMDA受體拮抗劑明確診斷為中—重度AD的患者可以選用美金剛、或美金剛與安理申、卡巴拉汀聯(lián)合治療。A級其他藥物＊均缺乏足夠證據(jù)用于治療AD（I、II級證據(jù)），可作為膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑的協(xié)同治療藥物。專家共識

BPSD癥狀ChEIs及谷氨酸受體拮抗劑作為治療基礎用藥。嚴重的BPSD癥狀需使用精神藥物治療。*其他藥物#：尼麥角林、尼莫地平、吡拉西坦或奧拉西坦、維生素E等賈建平等,《中國癡呆與認知障礙診治指南》.人民衛(wèi)生出版社,2010,11月易倍申在AD各領域的獲益源于20mg標準劑量Winbladetal.DementGeriatrCognDisord2007;24:20–27認知總體功能行為Cohen效應量支持易倍申?支持撫慰劑標準劑量的美金剛治療AD療效更佳研究目的：探討美金剛10mg或20mg治療日本中重度AD患者24周的療效及明確其推薦劑量研究方法：一項多中心撫慰劑對照雙盲研究共納入314例AD患者，分為3組：L組〔n=107，10mg〕，H組〔n=100，20mg〕和P組〔n=107，撫慰劑〕結論美金剛20mg顯著減少認知功能減退美金剛對臨床醫(yī)師訪視印象變化量表評分改善呈劑量依賴性美金剛10mg，20mg和撫慰劑組的SAE，AE和ADR發(fā)生率相當北村伸等，老年精神醫(yī)學雜志(日本),2011,22(4):453-463美金剛20mg/天對認知功能改善優(yōu)于10mg/天北村伸等，老年精神醫(yī)學雜志(日本),2011,22(4):453-463對照組10mg/天組20mg/天組用藥后的時間〔周〕改善惡化與基線相比SIB-J評分的改變與基線相比SIB-J評分的改變〔FAS:OC和LOCF〕與基線相比CIBICS-J的評分改變(FAS:OC和LOCF)與基線相比CIBICS-J的評分改變改善惡化對照組10mg/天組20mg/天組用藥后的時間〔周〕北村伸等，老年精神醫(yī)學雜志(日本),2011,22(4):453-463美金剛20mg/天在整體功能評價優(yōu)于10mg/天多奈哌齊10mg相比5mg在改善認知方面不具優(yōu)勢：統(tǒng)計學不具顯著性Source:AriceptlabelMay2012revised雙盲對照24周研究，入組473例患者，分別接受多奈哌齊5mg、10mg及撫慰劑治療，5mg和10mg多奈哌齊劑量組的ADAS-cog的評分改變分別為2.8和3.1分，兩組之間無顯著統(tǒng)計學意義本地數(shù)據(jù)說明：〔PMS〕

美金剛良好療效與足夠劑量的治療密切相關0上市后研究(PMS)，入組患者〔共4986例癡呆患者〕的治療平均劑量到達或接近治療標準劑量20mg/日，臨床評估說明較基線時患者呈顯著改善AD治療藥物不良反響發(fā)生率高癡呆患者的藥物不良反響發(fā)生率為5%。在癡呆患者的藥物不良反響中，胃腸不良反響占23.2%，中樞神經系統(tǒng)不良反響占17.4%，精神障礙占8.7%。其中31.9%為嚴重不良反響，47.8%的不良反響可以預防常見引起不良反響的藥物中，抗癡呆藥物占28.9%，精神類藥物占26.4%藥物不良反響可加重癡呆患者的認知損傷LarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Sep;22(9):952-60.

AD藥物的不良事件ChEI類美金剛精神癥狀藥物很常見

>10%腹瀉、頭痛、惡心無困倦、頭暈、肝酶升高、錐體外系癥狀

常見1%-10%腹痛、意外、過激行為、情緒激動、普通感冒、厭食、頭暈、疲勞、幻覺、失眠、肌肉痙攣、疼痛、瘙癢、皮疹、暈厥、尿失禁、嘔吐便秘、頭暈、頭痛、高血壓、嗜睡心腦血管事件、跌倒骨折JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.ChEI類藥物的AE總體發(fā)生率顯著高于撫慰劑至少1次AE的發(fā)生率（%）JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.一項包含12項研究的薈萃分析結果顯示：ChEI的AE總體發(fā)生率〔至少一次〕顯著高于撫慰劑美金剛治療28周各類AE發(fā)生率根本與撫慰劑相當發(fā)生率〔%〕OttBR,etal.JNeurol.2007Mar;254(3):351-8.一項為期28周的雙盲撫慰劑對照研究納入314例輕中度AD患者研究顯示：美金剛治療輕中度患者28周各類AE發(fā)生率與撫慰劑相當歐盟平安性數(shù)據(jù)評估說明美金剛的AE總體發(fā)生率與撫慰劑相當發(fā)生率〔%〕2006年歐洲藥物評審局〔EMEA〕對美金剛平安性評估2006年EMEA結果顯示：美金剛的總體治療引起的AE發(fā)生率與撫慰劑相當，均約為70%，而且美金剛的SAE發(fā)生率略低于撫慰劑組JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.EMAEbixaEPAR2010美金剛耐受性良好：治療退出率與撫慰劑相當綜述的數(shù)據(jù)顯示：美金剛的治療退出率略低于撫慰劑組而ChEI類藥物的治療退出率明顯高于撫慰劑組JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.治療退出率〔%〕治療退出率〔%〕薈萃分析結果：

由于AE導致停藥的可能性美金剛與撫慰劑相當YangZ,etal.JAlzheimersDis.2013Jan1;36(3):445-58.研究或亞組研究美金剛

事件總體安慰劑

事件總體比重比值比

M-H，fixed，95%比值比

M-H，fixed，95%總體總體事件異質性總體效應檢驗美金剛安慰劑一項包含12項研究的薈萃分析，包括6項輕中度AD研究和6項中重度研究美金剛組患者2054例，撫慰劑組患者1877例研究顯示：美金剛組患者AE停藥率與撫慰劑組相當中國大樣本上市后數(shù)據(jù)驗證美金剛治療AD平安性和耐受性佳非干預、開放、12周、自然狀態(tài)下的觀察性研究評估鹽酸美金剛治療中國AD患者〔共入組4986例癡呆患者〕研究者對易倍申治療的平安和耐受性評價，評價非常好和好者占96.61%“優(yōu)化易倍申?臨床治療策略”研究報告美金剛具備良好平安性和耐受性易倍申作用機制獨特，是唯一的NMDA受體拮抗劑，對于神經退行性疾病有潛在的神經保護作用藥代動力學具備優(yōu)勢，起效快速，不經過CYP450系統(tǒng)代謝，主要以原形形式存在，血漿蛋白結合率適中，藥物間相互作用少可單獨使用，也可以與ChEI合并使用，與ChEI合并使用有協(xié)同效應，且能減少ChEI消化道的不良反響發(fā)生率平安性和耐受性佳，不良事件發(fā)生率與撫慰劑類似，更適合老年人服用MemantineSmPC美金剛藥物間相互作用風險小JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.美金剛多奈哌齊藥代動力學特點血漿蛋白結合率適中：45%；主要以原型形式存在，不經CYP450酶系統(tǒng)代謝血漿蛋白結合率較高：96%經CYP450同工酶2D6和3A4代謝，藥物相互作用較少藥物相互作用易倍申與膽堿脂酶抑制劑合用無相互作用，且有增效作用藥物相互作用較多（伊曲康唑、紅霉素、酮康唑、氟西汀、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平）；應避免與抗膽堿能藥物合用AD以65歲以上老年人多發(fā)，老年群體常常合并其他伴隨疾病，同時服用多種治療藥物，帶來藥物合并使用時的風險美金剛與ChEI類藥物禁忌或慎用的比照美金剛癲癇謹慎使用ChEIs癲癇、泌尿系梗阻消化性潰瘍哮喘與阻塞性肺病心血管疾病JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2010Jun;25(6):547-53.美金剛在特殊人群中的使用對于輕中度腎功能損傷的患者無需調整劑量，對于重度腎功能損傷的患者〔肌酐去除率5－29ml/min〕推薦美金剛5mg/d每天2次輕度至中度肝功能不全患者〔肝功能分級為Child-PughA和Child-PughB〕無需調整劑量。PericlouA,etal.ClinPharmacolTher.2006Jan;79(1):134-43.ChEI類可顯著增加老年AD患者的心血管風險GillSS,etal.ArchInternMed.2009May11;169(9):867-73.ParienteA,etal.ArchInternMed.2012Apr23;172(8):648-53.校正風險比一項人群隊列研究研究AChEI與暈厥相關預后之間的關系共納入19803名AChEI治療的癡呆老年患者，61499例未接受AChEI治療的對照患者研究結果顯示：使用AChEI可使老年AD患者的暈厥﹑心動過緩﹑永久性起搏器植入和臀部骨折風險分別增加76%﹑69%﹑49%和18%另一項研究結果顯示：應用AChEI治療的AD患者，加用抗精神病藥物治療后的前30天內心肌梗死的風險升至