大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究新進(jìn)展

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究新進(jìn)展一、本文概述大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是一類(lèi)具有廣泛抗菌活性的藥物，自上世紀(jì)五十年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其在全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用中發(fā)揮了重要作用。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究也在不斷深入，新的研究成果不斷涌現(xiàn)。本文旨在綜述近年來(lái)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究新進(jìn)展，包括其抗菌機(jī)制、藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、耐藥性問(wèn)題的解決以及臨床應(yīng)用等方面的研究成果。通過(guò)對(duì)這些最新研究的探討，以期為臨床合理用藥、藥物研發(fā)以及抗感染治療提供新的思路和方法。二、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用機(jī)制與耐藥性大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是一類(lèi)重要的抗菌藥物，主要通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來(lái)發(fā)揮抗菌作用。這類(lèi)藥物能夠與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻止肽?；?tRNA從A位向P位轉(zhuǎn)移，從而抑制肽鏈的延長(zhǎng)，使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻。因此，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活性，廣泛應(yīng)用于臨床抗感染治療。然而，隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥性問(wèn)題逐漸凸顯。耐藥性的產(chǎn)生主要與細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的修飾、外排泵的過(guò)度表達(dá)以及核糖體保護(hù)機(jī)制的激活有關(guān)。其中，細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的修飾主要通過(guò)酯酶水解或甲基化等方式，使藥物失去抗菌活性。外排泵的過(guò)度表達(dá)則通過(guò)增加藥物外排，降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而抵抗藥物的抗菌作用。而核糖體保護(hù)機(jī)制的激活則是細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥基因，編碼具有保護(hù)核糖體免受藥物抑制作用的蛋白質(zhì)，從而抵抗藥物的抗菌作用。為了應(yīng)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的耐藥性問(wèn)題，研究者們不斷探索新的藥物設(shè)計(jì)和改造策略。一方面，通過(guò)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化和改造，提高其抗菌活性和穩(wěn)定性，降低耐藥性的產(chǎn)生。另一方面，通過(guò)聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的抗菌藥物，增強(qiáng)抗菌效果，降低耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。研究者們還在不斷探索新的抗菌藥物靶點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)具有全新作用機(jī)制的藥物，為臨床抗感染治療提供更多的選擇。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用機(jī)制和耐藥性是臨床抗感染治療中的重要問(wèn)題。未來(lái)，隨著抗菌藥物研究和應(yīng)用的不斷深入，相信我們將能夠發(fā)現(xiàn)更多具有優(yōu)異抗菌活性和低耐藥性的藥物，為臨床抗感染治療提供更加有效的武器。三、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的合成與改造近年來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的合成與改造一直是研究熱點(diǎn)。隨著抗生素耐藥性的不斷增加，對(duì)現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和合成新衍生物，以尋找具有更強(qiáng)抗菌活性和更低耐藥性的藥物，成為了解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵。合成方面，科學(xué)家們運(yùn)用現(xiàn)代有機(jī)合成技術(shù)，如不對(duì)稱(chēng)合成、酶催化等方法，成功合成了一系列新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。這些新合成的抗生素在保持原有抗菌活性的基礎(chǔ)上，還具備更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和更低的毒性。同時(shí)，通過(guò)引入不同的官能團(tuán)和側(cè)鏈，科學(xué)家們還成功調(diào)節(jié)了抗生素的抗菌譜，使其能夠針對(duì)特定病原菌進(jìn)行精準(zhǔn)治療。在改造方面，研究者們主要關(guān)注于提高大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗菌活性和降低耐藥性。一方面，通過(guò)對(duì)抗生素分子中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和優(yōu)化，如改變糖基、引入新的官能團(tuán)等，以提高其與細(xì)菌核糖體的親和力，從而增強(qiáng)其抗菌活性。另一方面，研究者們還致力于開(kāi)發(fā)新型酶抑制劑，以抑制病原菌對(duì)抗生素的降解和排出，從而提高抗生素在體內(nèi)的濃度和抗菌效果。隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)和技術(shù)的飛速發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選等新技術(shù)在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的合成與改造中也得到了廣泛應(yīng)用。這些技術(shù)能夠高效篩選出具有潛在活性的化合物，為后續(xù)的合成和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供了有力支持。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的合成與改造研究取得了顯著進(jìn)展。未來(lái)，隨著新技術(shù)和新方法的不斷涌現(xiàn)，相信我們能夠開(kāi)發(fā)出更多具有創(chuàng)新性和實(shí)用性的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，為臨床抗感染治療提供更多有效武器。四、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要課題。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和藥物研究的深入，近年來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究取得了顯著進(jìn)展，為臨床用藥提供了更為科學(xué)、精準(zhǔn)的理論依據(jù)。在藥效學(xué)研究方面，研究人員通過(guò)構(gòu)建各種感染模型，深入探索了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗菌作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)抗生素主要通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來(lái)發(fā)揮抗菌作用，且對(duì)不同種類(lèi)的細(xì)菌具有不同程度的抗菌活性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在抗炎、抗氧化等方面也具有一定的作用，這為拓展其臨床應(yīng)用范圍提供了新的思路。在藥代動(dòng)力學(xué)研究方面，科研人員利用現(xiàn)代分析技術(shù)，如高效液相色譜法、質(zhì)譜法等，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)研究。他們發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)抗生素的生物利用度較高，體內(nèi)分布廣泛，主要通過(guò)肝臟代謝和腎臟排泄?？蒲腥藛T還發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在一定差異，這可能與年齡、性別、肝腎功能等因素有關(guān)。隨著研究的深入，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征逐漸清晰。這些研究成果不僅有助于我們更好地理解和應(yīng)用這類(lèi)抗生素，也為未來(lái)開(kāi)發(fā)新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素提供了重要的理論依據(jù)。五、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床治療中的新應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床治療中的應(yīng)用一直備受關(guān)注。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和臨床需求的不斷增加，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床應(yīng)用上展現(xiàn)出了一些新的治療策略和領(lǐng)域。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在抗感染治療中的使用得到了進(jìn)一步的優(yōu)化。由于其獨(dú)特的抗菌機(jī)制，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素被廣泛用于各種由革蘭氏陽(yáng)性菌和某些革蘭氏陰性菌引起的感染疾病。隨著耐藥菌株的增多，研究人員正致力于探索新的聯(lián)合用藥方案，以提高大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗菌效果。例如，通過(guò)與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素或氟喹諾酮類(lèi)抗生素的聯(lián)合使用，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)耐藥菌株的有效抑制。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在免疫治療中的潛力逐漸顯現(xiàn)。研究表明，某些大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素能夠通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，從而在治療某些免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。例如，阿奇霉素被發(fā)現(xiàn)可以抑制炎癥反應(yīng)，減少自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這為開(kāi)發(fā)新型免疫治療藥物提供了新的思路。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還在抗腫瘤治療中展現(xiàn)出了潛在的應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，某些大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管目前相關(guān)研究仍處于初級(jí)階段，但這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了新的方向。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床治療中的應(yīng)用正不斷拓展和深化。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和臨床需求的不斷增加，我們有理由相信，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素將在未來(lái)的臨床治療中發(fā)揮更加重要的作用。也需要我們不斷探索和創(chuàng)新，以更好地滿(mǎn)足臨床需求，提高治療效果，保障患者健康。六、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，其安全性問(wèn)題也日益受到關(guān)注。近年來(lái)，關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制研究取得了顯著進(jìn)展。安全性評(píng)價(jià)方面，研究者們通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究，深入探討了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的副作用和不良反應(yīng)。這些研究不僅涉及常見(jiàn)的胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等，還關(guān)注了長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致的肝損害、腎損害等嚴(yán)重問(wèn)題。同時(shí)，針對(duì)特定人群如孕婦、兒童、老年人等的安全性評(píng)價(jià)也逐步深入，為臨床合理用藥提供了有力支持。在風(fēng)險(xiǎn)控制方面，相關(guān)部門(mén)加強(qiáng)了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素生產(chǎn)、流通、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)的監(jiān)管，確保了藥品的質(zhì)量和安全。臨床醫(yī)生和藥師也需不斷提升自身的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)，合理評(píng)估患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，避免不必要的藥物不良反應(yīng)。未來(lái)，隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素新品種的不斷涌現(xiàn)和臨床應(yīng)用的深入，其安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制工作將面臨更大的挑戰(zhàn)。因此，我們需要進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，完善評(píng)價(jià)體系，提高風(fēng)險(xiǎn)控制能力，確保大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在臨床上的安全、有效使用。七、結(jié)論與展望大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素自問(wèn)世以來(lái)，憑借其獨(dú)特的抗菌機(jī)制和良好的療效，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮了重要的作用。然而，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株的出現(xiàn)和傳播成為了全球公共衛(wèi)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。因此，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究新進(jìn)展進(jìn)行梳理和總結(jié)，不僅有助于理解其當(dāng)前的應(yīng)用情況，還能為未來(lái)的研究和開(kāi)發(fā)提供方向。本文綜述了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究新進(jìn)展，包括其抗菌機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性、耐藥性的產(chǎn)生與克服、新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研發(fā)以及在臨床上的應(yīng)用等方面。通過(guò)對(duì)比分析不同研究的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗菌機(jī)制主要是通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的，而耐藥性的產(chǎn)生則與細(xì)菌內(nèi)的多種機(jī)制有關(guān)。新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研發(fā)和臨床應(yīng)用也取得了顯著的進(jìn)展，為耐藥菌株的治療提供了新的選擇。然而，盡管大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究取得了許多成果，但仍面臨一些挑戰(zhàn)和問(wèn)題。例如，耐藥菌株的不斷出現(xiàn)和傳播使得抗生素的療效逐漸降低，而新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研發(fā)則需要更多的時(shí)間和資源投入。因此，未來(lái)的研究應(yīng)更加關(guān)注耐藥菌株的監(jiān)測(cè)和防控，同時(shí)加強(qiáng)新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研發(fā)和應(yīng)用研究，以應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的抗生素耐藥性問(wèn)題。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究新進(jìn)展為我們提供了更多的認(rèn)識(shí)和了解這類(lèi)抗生素的機(jī)會(huì)。未來(lái)，我們需要繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)研究，推動(dòng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的創(chuàng)新和發(fā)展，為臨床治療耐藥菌株感染提供更好的解決方案。參考資料：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（macrolidesantibiotics，MA）是一類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中具有12-16碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱(chēng)，通過(guò)阻斷50s核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。主要用于治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。研究表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除了抗菌作用外,還具有其他廣泛的藥理作用。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是指14至16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如紅霉素類(lèi)衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實(shí)際上，廣義的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物包括：14至16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、24元或31元大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（非達(dá)霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。通常所說(shuō)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是指鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，具有基本的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、螺旋體和立克次體有較強(qiáng)的作用。按其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)母核上含碳數(shù)目不同，可分為14元、15元和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素。上市的大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要分為三類(lèi)，即紅霉素類(lèi)、麥迪霉素類(lèi)和螺旋霉素類(lèi)。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個(gè)上市的15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（氮雜內(nèi)酯類(lèi)）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。國(guó)外新上市的酮內(nèi)酯類(lèi)（ketolides）產(chǎn)品泰利霉素（telithromycin）也屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。所謂的第一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，是指紅霉素及其酯類(lèi)衍生物，產(chǎn)品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素上市品種僅有泰利霉素。紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯（macrolide）類(lèi)抗菌素。對(duì)上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性，在超過(guò)四十年的時(shí)間內(nèi)被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認(rèn)為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結(jié)果，故而在胃酸中不穩(wěn)定，很快降解為無(wú)活性的副產(chǎn)物。這種酸不穩(wěn)定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對(duì)這些位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾、克服其酸不穩(wěn)定性成為了19世紀(jì)八十年代的研究熱點(diǎn)，由此第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應(yīng)運(yùn)而生，并于上世紀(jì)九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生索具有以下特點(diǎn)：(3)血漿半衰期延長(zhǎng)，除羅他霉素、米歐卡霉素的半衰期與紅霉索接近外，其余均較紅霉素長(zhǎng)，其中羅紅霉素、阿奇霉素的血漿半衰期分別為4~5h和48~72h，使患者的依從性增強(qiáng)；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)能不可逆的結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成。現(xiàn)認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可結(jié)合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA從mRNA的“A"位移向”P(pán)“位，使氨?；鵷RNA不能結(jié)合到”A“位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；或與細(xì)菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長(zhǎng)階段較早地從核糖體上解離。由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與克林霉素和氯霉素相同，當(dāng)與這些藥物合用時(shí)，可發(fā)生相互拮抗作用。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)會(huì)產(chǎn)生耐藥性，本類(lèi)各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質(zhì)粒編碼，機(jī)制可能是：①抗生素進(jìn)入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強(qiáng)脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進(jìn)入菌體；②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強(qiáng)，藥物排出增加，或細(xì)菌產(chǎn)生了滅活大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細(xì)菌改變了與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位，使其結(jié)合能力下降。在感染性疾病中的作用:最近的研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除了對(duì)球菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結(jié)核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用有協(xié)同殺菌作用。2001年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)修訂的《成人社區(qū)獲得性肺炎處理指南》中的觀(guān)點(diǎn)，認(rèn)為已往認(rèn)為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯(lián)用出現(xiàn)拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯(lián)用有助于改善預(yù)后。在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有良好的組織穿透力，在肺組織中的濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍，而且組織半衰期也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清半衰期，因此在治療G+、G-球菌及G+桿菌肺部感染時(shí)具有良好的臨床效果，而且由于其較高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染的首選藥物。在心腦血管疾病中的應(yīng)用:應(yīng)用于心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防：許多研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測(cè)到幽門(mén)螺桿菌和肺炎衣原體，因此認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關(guān)。提示幽門(mén)螺桿菌感染為冠心病的危險(xiǎn)因素。說(shuō)明克拉霉素在這一類(lèi)患者中有二級(jí)預(yù)防作用。但大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在心腦血管疾病中的二級(jí)預(yù)防作用尚有待于進(jìn)一步的研究。在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物用于治療消化性潰瘍的研究已屢有報(bào)道，這種治療作用與該類(lèi)藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的抗菌活性有關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物與制酸劑等藥物聯(lián)用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門(mén)螺旋桿菌，已成為許多學(xué)者推薦的治療方法。另外，許多研究表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還是一種胃蠕動(dòng)素，能增加胃的排空，可用于非潰瘍性消化不良的治療。紅霉素長(zhǎng)期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實(shí)可行、安全有效的方法。紅霉素及新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素主要表現(xiàn)為消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅霉素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應(yīng)用。同類(lèi)藥物也有肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝功能異常等,一般停藥后可恢復(fù)。如阿奇霉素可引起肝功能改變，使ALT和AST升高，羅紅霉素在較短療程中應(yīng)用也可導(dǎo)致黃疸和肝功能異常。提示應(yīng)用此類(lèi)藥物應(yīng)注意藥物的肝毒性。本品可引起藥疹和藥物熱，偶可引起過(guò)敏和暫時(shí)性耳聾，以及皮炎、會(huì)陰糜爛等，甚至休克。這與過(guò)高的血藥濃度有關(guān)，常發(fā)生于靜脈給藥或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心臟毒性主要表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，臨床上患者可出現(xiàn)昏迷和猝死，以紅霉素誘發(fā)為多，這是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的一種特殊類(lèi)型的不良反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)制是延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)間，誘發(fā)心臟浦肯野纖維的早期后除極。為減少或避免心臟毒性的發(fā)生，臨床醫(yī)師在應(yīng)用本類(lèi)藥物前需了解其誘發(fā)心臟毒性的可能性，根據(jù)患者病情和合用藥物情況謹(jǐn)慎選藥，用藥期間注意觀(guān)察，必要時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖，一旦發(fā)生心臟毒性應(yīng)采取積極治療措施，立即停用本類(lèi)藥物并糾正危險(xiǎn)因素，應(yīng)用能縮短QT間期及制止尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的抗心律失常藥物。近年有報(bào)道患者應(yīng)用紅霉素后血細(xì)胞迅速減少的報(bào)道。還有白細(xì)胞減少的報(bào)道。酮內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯抗生素多種耐藥菌的迅速出現(xiàn)使第一代和第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的應(yīng)用受到了極大限制，故而第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素——酮內(nèi)酯(ketolide)應(yīng)運(yùn)而生。為克服紅霉素類(lèi)藥物的耐藥性問(wèn)題，可通過(guò)增加藥物與靶點(diǎn)間的有效結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行進(jìn)一步修飾。本品作用機(jī)制與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素相似，主要通過(guò)直接與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的合成。但其具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在23SrRNAII區(qū)的A752和V區(qū)的A2058有兩個(gè)作用靶點(diǎn)，酮內(nèi)酯類(lèi)抗生素不僅可通過(guò)5位上的氨基去氧糖與A2058靶點(diǎn)結(jié)合，其C-C-12氨基甲酸酯側(cè)鏈還能與第2靶點(diǎn)A752結(jié)合，且結(jié)合力更強(qiáng)，從而發(fā)揮抗耐藥菌活性。泰利霉素（telithromycin）是首個(gè)上市的酮內(nèi)酯類(lèi)藥物，該藥由原安萬(wàn)特（Aventis）公司開(kāi)發(fā)，并于2001年首次以Ketek為商品名上市，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶、大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌和潛在的誘導(dǎo)耐藥菌株均有活性。但因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如肝毒性等），美國(guó)食品藥品管理局（FDA）取消了原批準(zhǔn)的3個(gè)適應(yīng)證中的2個(gè)（急性細(xì)菌性竇炎和慢性支氣管炎急性加重期），僅保留了輕、中度社區(qū)獲得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）這一適應(yīng)癥。紅霉素和克拉霉素發(fā)生藥物相互作用的可能性與強(qiáng)度遠(yuǎn)大于阿奇霉素?？赡茉蚴侨邔?duì)藥物主要代謝酶CYP3A4活性而非藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-GP活性的抑制強(qiáng)度不同造成的。以咪達(dá)唑侖為CYP3A4底物評(píng)估三者介導(dǎo)的藥物相互作用強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素分別引起強(qiáng)、中度和弱相互作用，因此克拉霉素、紅霉素和阿奇霉素分別是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑、中度抑制劑和弱抑制劑。紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應(yīng)。此外可抑制阿司咪唑、卡馬西平、西沙必利、西地那非、苯妥因、三唑侖、茶堿、丙戊酸等通過(guò)P450酶代謝的藥物。尤其是靜脈給藥時(shí)。肝病患者和妊娠期患者不宜應(yīng)用紅霉素酯化物，哺乳期患者用藥期間應(yīng)暫停哺乳。胃腸道反應(yīng)明顯，不要空腹服用，若必須使用可在用藥前半小時(shí)口服“思密達(dá)”或用藥時(shí)加用“維生素B6”，以減輕癥狀而不影響療效。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是一類(lèi)具有十四元大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)特征的抗菌藥物，自1950年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直是臨床治療的重要藥物之一。近年來(lái)，隨著抗生素研究的深入，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在抗菌譜擴(kuò)大、藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化等方面取得了顯著的進(jìn)展。本文將重點(diǎn)介紹大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究現(xiàn)狀、研究方法、研究結(jié)果以及未來(lái)研究方向。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素主要包括紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為具有大環(huán)內(nèi)酯骨架和大取代基側(cè)鏈。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用機(jī)制有了更深入的了解。國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究成果還顯示，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在抗菌譜擴(kuò)大方面取得了重要突破，如泰利霉素對(duì)革蘭氏陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，阿奇霉素對(duì)某些多重耐藥菌有效。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究方法主要包括微生物學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)等。在定性分析方面，色譜技術(shù)（如HPLC、GC等）和光譜技術(shù)（如IR、NMR等）被廣泛應(yīng)用于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的定性和結(jié)構(gòu)研究中。在定量分析方面，多采用微生物學(xué)方法測(cè)定抗生素的效價(jià)，如濁度法、吸收光度法等。藥代動(dòng)力學(xué)模型的建設(shè)和優(yōu)化也是研究的重要方向，以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗生素在體內(nèi)分布、代謝和排泄過(guò)程的精確描述。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有廣泛的抗菌譜，尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、衣原體和支原體等具有強(qiáng)大的抗菌活性。其作用機(jī)制主要包括抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成、影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成和自體吞噬等。與其他抗生素相比，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在抗菌譜和抗菌活性方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等非抗菌作用，如阿奇霉素能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究在抗菌譜擴(kuò)大、藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化等方面取得了顯著的進(jìn)展。然而，仍存在一些問(wèn)題和不足，如耐藥性的產(chǎn)生、不良反應(yīng)等。未來(lái)的研究方向主要包括以下幾個(gè)方面：深入研究大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的作用機(jī)制，以發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)，為新藥研發(fā)提供理論依據(jù)；運(yùn)用基因工程技術(shù)手段，研究大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的構(gòu)效關(guān)系，以實(shí)現(xiàn)其在分子水平上的優(yōu)化和改造；研究大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素與其他抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以提高抗菌效果，減少耐藥性的產(chǎn)生；探討大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在非抗菌領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值，如抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等，拓展其臨床應(yīng)用范圍；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的不良反應(yīng)及防治措施，以提高患者的用藥安全性和有效性。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素作為一種重要的抗菌藥物，其研究新進(jìn)展為臨床治療提供了更多的選擇和更好的治療手段。未來(lái)，我們期待在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究中取得更多的突破，為人類(lèi)健康作出更大的貢獻(xiàn)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（macrolidesantibiotics，MA）是一類(lèi)分子結(jié)構(gòu)中具有12-16碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱(chēng)，通過(guò)阻斷50s核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。主要用于治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等感染。研究表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除了抗菌作用外,還具有其他廣泛的藥理作用。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是指14至16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如紅霉素類(lèi)衍生物、乙酰螺旋霉素等）。而實(shí)際上，廣義的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物包括：14至16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、24元或31元大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如兩性霉素B和噴他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（非達(dá)霉素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。通常所說(shuō)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是指鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，具有基本的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、螺旋體和立克次體有較強(qiáng)的作用。按其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)母核上含碳數(shù)目不同，可分為14元、15元和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素。上市的大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要分為三類(lèi)，即紅霉素類(lèi)、麥迪霉素類(lèi)和螺旋霉素類(lèi)。紅霉素及其（酯）衍生物（如琥乙紅霉素、依托紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素）屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，但由紅霉素衍生得到的阿奇霉素則為首個(gè)上市的15元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（氮雜內(nèi)酯類(lèi)）抗生素，而麥迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物則屬于16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。國(guó)外新上市的酮內(nèi)酯類(lèi)（ketolides）產(chǎn)品泰利霉素（telithromycin）也屬于14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。所謂的第一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，是指紅霉素及其酯類(lèi)衍生物，產(chǎn)品包括紅霉素、琥乙紅霉素、硬脂酸紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、醋硬脂紅霉素、乳糖酸紅霉素、依托紅霉素等。第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素品種則包括阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。而第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素上市品種僅有泰利霉素。紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯（macrolide）類(lèi)抗菌素。對(duì)上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性，在超過(guò)四十年的時(shí)間內(nèi)被廣泛用于治療上呼吸道感染。紅霉素活性降低被認(rèn)為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結(jié)果，故而在胃酸中不穩(wěn)定，很快降解為無(wú)活性的副產(chǎn)物。這種酸不穩(wěn)定性使紅霉素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對(duì)這些位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾、克服其酸不穩(wěn)定性成為了19世紀(jì)八十年代的研究熱點(diǎn)，由此第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素應(yīng)運(yùn)而生，并于上世紀(jì)九十年代相繼上市，與紅霉素相比，第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生索具有以下特點(diǎn)：(3)血漿半衰期延長(zhǎng)，除羅他霉素、米歐卡霉素的半衰期與紅霉索接近外，其余均較紅霉素長(zhǎng)，其中羅紅霉素、阿奇霉素的血漿半衰期分別為4~5h和48~72h，使患者的依從性增強(qiáng)；大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)能不可逆的結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質(zhì)合成?，F(xiàn)認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)可結(jié)合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA從mRNA的“A"位移向”P(pán)“位，使氨?；鵷RNA不能結(jié)合到”A“位，選擇抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；或與細(xì)菌核糖體50S亞基的L22蛋白質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)破壞，使肽酰tRNA在肽鍵延長(zhǎng)階段較早地從核糖體上解離。由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與克林霉素和氯霉素相同，當(dāng)與這些藥物合用時(shí)，可發(fā)生相互拮抗作用。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)會(huì)產(chǎn)生耐藥性，本類(lèi)各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質(zhì)粒編碼，機(jī)制可能是：①抗生素進(jìn)入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強(qiáng)脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進(jìn)入菌體；②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強(qiáng)，藥物排出增加，或細(xì)菌產(chǎn)生了滅活大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細(xì)菌改變了與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位，使其結(jié)合能力下降。在感染性疾病中的作用:最近的研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素除了對(duì)球菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用于治療分枝桿菌（包括結(jié)核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用有協(xié)同殺菌作用。2001年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)修訂的《成人社區(qū)獲得性肺炎處理指南》中的觀(guān)點(diǎn)，認(rèn)為已往認(rèn)為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯(lián)用出現(xiàn)拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯(lián)用有助于改善預(yù)后。在呼吸系統(tǒng)中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素具有良好的組織穿透力，在肺組織中的濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍，而且組織半衰期也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清半衰期，因此在治療G+、G-球菌及G+桿菌肺部感染時(shí)具有良好的臨床效果，而且由于其較高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染的首選藥物。在心腦血管疾病中的應(yīng)用:應(yīng)用于心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防：許多研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測(cè)到幽門(mén)螺桿菌和肺炎衣原體，因此認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關(guān)。提示幽門(mén)螺桿菌感染為冠心病的危險(xiǎn)因素。說(shuō)明克拉霉素在這一類(lèi)患者中有二級(jí)預(yù)防作用。但大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在心腦血管疾病中的二級(jí)預(yù)防作用尚有待于進(jìn)一步的研究。在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物用于治療消化性潰瘍的研究已屢有報(bào)道，這種治療作用與該類(lèi)藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的抗菌活性有關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物與制酸劑等藥物聯(lián)用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門(mén)螺旋桿菌，已成為許多學(xué)者推薦的治療方法。另外，許多研究表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素還是一種胃蠕動(dòng)素，能增加胃的排空，可用于非潰瘍性消化不良的治療。紅霉素長(zhǎng)期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實(shí)可行、安全有效的方法。紅霉素及新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素主要表現(xiàn)為消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅霉素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應(yīng)用。同類(lèi)藥物也有肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝功能異常等,一般停藥后可恢復(fù)。如阿奇霉素可引起肝功能改變，使ALT和AST升高，羅紅霉素在較短療程中應(yīng)用也可導(dǎo)致黃疸和肝功能異常。提示應(yīng)用此類(lèi)藥物應(yīng)注意藥物的肝毒性。本品可引起藥疹和藥物熱，偶可引起過(guò)敏和暫時(shí)性耳聾，以及皮炎、會(huì)陰糜爛等，甚至休克。這與過(guò)高的血藥濃度有關(guān)，常發(fā)生于靜脈給藥或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心臟毒性主要表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，臨床上患者可出現(xiàn)昏迷和猝死，以紅霉素誘發(fā)為多，這是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的一種特殊類(lèi)型的不良反應(yīng)。其發(fā)生機(jī)制是延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)間，誘發(fā)心臟浦肯野纖維的早期后除極。為減少或避免心臟毒性的發(fā)生，臨床醫(yī)師在應(yīng)用本類(lèi)藥物前需了解其誘發(fā)心臟毒性的可能性，根據(jù)患者病情和合用藥物情況謹(jǐn)慎選藥，用藥期間注意觀(guān)察，必要時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖，一旦發(fā)生心臟毒性應(yīng)采取積極治療措施，立即停用本類(lèi)藥物并糾正危險(xiǎn)因素，應(yīng)用能縮短QT間期及制止尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的抗心律失常藥物。近年有報(bào)道患者應(yīng)用紅霉素后血細(xì)胞迅速減少的報(bào)道。還有白細(xì)胞減少的報(bào)道。酮內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯抗生素多種耐藥菌的迅速出現(xiàn)使第一代和第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的應(yīng)用受到了極大限制，故而第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素——酮內(nèi)酯(ketolide)應(yīng)運(yùn)而生。為克服紅霉素類(lèi)藥物的耐藥性問(wèn)題，可通過(guò)增加藥物與靶點(diǎn)間的有效結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行進(jìn)一步修飾。本品作用機(jī)制與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素相似，主要通過(guò)直接與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的合成。但其具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在23SrRNAII區(qū)的A752和V區(qū)的A2058有兩個(gè)作用靶點(diǎn)，酮內(nèi)酯類(lèi)抗生素不僅可通過(guò)5位上的氨基去氧糖與A2058靶點(diǎn)結(jié)合，其C-C-12氨基甲酸酯側(cè)鏈還能與第2靶點(diǎn)A752結(jié)合，且結(jié)合力更強(qiáng)，從而發(fā)揮