脂肪與糖尿病的關系

關于脂肪與糖尿病的關系脂肪組織成分成年哺乳動物體內有白色脂肪和棕色脂肪（BAT）。白色脂肪的主要作用是將體內多余能量以脂肪的形式儲存起來，而棕色脂肪能將脂肪轉化為熱量。人類脂肪細胞來源于骨髓間充質干細胞，棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞起源于同一個細胞系。然而，研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細胞起源于肌源性因子5（Myf5）陽性前體細胞，而白色脂肪細胞起源于Myf5陰性前體細胞。第2頁,共18頁,2024年2月25日，星期天WAT的主要功能是存儲能量，同時它還是一個內分泌器官，可以分泌瘦素、血管緊張素、腫瘤壞死因子等脂肪因子。與WAT不同，BAT主要是通過其線粒體內富含的解耦聯(lián)蛋白1(UCPl)，發(fā)揮非顫栗性產(chǎn)熱作用。第3頁,共18頁,2024年2月25日，星期天棕色脂肪細胞除了缺乏收縮性，有很多特點與肌細胞相似，如都是以脂質的消耗而不是儲存為特點，且由交感神經(jīng)系統(tǒng)支配，含有豐富的線粒體，促進適應性發(fā)熱作用等。BAT主要由棕色脂肪細胞組成，其細胞較小，細胞核位于中央，周圍包繞許多小脂滴，線粒體大而豐富。人體內棕色脂肪細胞有兩種分布形式：一種散在分布于白色脂肪組織中；另一種主要以BAT的形式分布在頸部、鎖骨上、肩胛區(qū)和腹腔大血管及腎周等部位。第4頁,共18頁,2024年2月25日，星期天BAT在新生兒體內含量豐富，可幫助其在寒冷環(huán)境下生存。與成年人相比，新生兒在維持體溫方面存在許多劣勢，如體表面積和體積之比較高且頭部表面積較大導致熱量散失更快。出生幾個月之后，隨著體表面積-體積比的下降，人體對活性棕色脂肪細胞的需求下降，到了成年期，體表面積-體積的比值與新生兒期相比下降至1/2左右。以往的觀點認為BAT在成年人體內基本不存在，也無任何生理意義。直到1972年，Heatom納入52例受試者的解剖學實驗證實了BAT存在于人類生命的各個階段，且隨著年齡的增長含量降低。人體內BAT的存在和活性第5頁,共18頁,2024年2月25日，星期天BAT與脂代謝以往的只有肝細胞和巨噬細胞才會攝取和處理富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），但Bartelt等[14]發(fā)現(xiàn)與飼養(yǎng)于22℃的大鼠相比，暴露于4℃、24h后大鼠BAT攝取和處理TRL的量增加10倍，同時發(fā)現(xiàn)大鼠暴露于4℃的環(huán)境中過夜后，食物中50%的TRL進入了BAT，表明BAT也能夠攝取血中的TRL。當BAT活性增加時，儲存于棕色脂肪細胞脂滴中的甘油三酯可被脂肪甘油三酯脂肪酶分解后釋放出脂肪酸，脂肪酸被運輸進入線粒體產(chǎn)熱或者進入細胞核內促使UCP1和PPAR–γ的共同激活物1a（PGC-1a）等基因的表達增加，而UCP1和PPPGC-1a可激活BAT的活性。第6頁,共18頁,2024年2月25日，星期天BAT與肥胖Virtanen對健康成年人進行18F-FDG結合PET-CT掃描，以其中1例受試者的數(shù)據(jù)進行估計，其鎖骨上的BAT為63g，如果這些BAT完全活化，每年能消耗4.1kg體質量。因此使白色脂肪組織轉化為BAT或者預防BAT隨著年齡和肥胖程度的增長而減少可成為治療肥胖的新方向。目前動物研究表明BMP7和PR結構域家族的第16個成員（PRDM16）在脂肪細胞分化中起重要作用。皮下白色脂肪組織轉基因表達PRDM16可以避免鼠發(fā)生代謝性疾病。另一方面，BMP7可以誘導存在于骨骼肌和皮下白色脂肪組織中的棕色脂肪細胞前體分化為棕色脂肪細胞。第7頁,共18頁,2024年2月25日，星期天BAT的檢查方法半定量檢測方法正電子發(fā)射斷層掃描(PET)／CT18F—FDG是一種葡萄糖類似物，可以被葡萄糖利用率高的細胞所攝取，如被激活的棕色脂肪細胞、腫瘤細胞及肌細胞等。一般而言，PET／CT顯示人體BAT攝取18F—FDG較常見的部位有頸部、鎖骨上區(qū)、脊椎旁及縱膈附近等部位，且呈對稱性。MRI不同組織中質子所處的分子環(huán)境不同，在磁場中產(chǎn)生的共振頻率不一樣，因此形成化學位移也會有差異，MRI即是利用這種差異來收集數(shù)據(jù)形成不同信號的圖像，其中最典型的是脂肪組織與水。目前在檢測BAT方面使用較多的是水-脂分離MRI，基于BAT和WAT的飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸及水的含量不同，且BAT富含線粒體及血流供應，使用對水．脂肪含量敏感的MRI進行掃描可以區(qū)分BAT和WAT、定位棕色脂肪及估算棕色脂肪含量。第8頁,共18頁,2024年2月25日，星期天功能檢測方法間接熱量測定法交感神經(jīng)張力測定法1直接神經(jīng)活動記錄2去甲腎上腺素示蹤法測溫法探針置于BAT上或者通過紅外像儀檢測肩胛區(qū)BAT附近皮膚可以獲得BAT的溫度，并且在使用瞬態(tài)受體電位錨蛋白1型激動劑異硫氰酸烯丙酯(AITC)、前列腺素E：骨形態(tài)發(fā)生蛋白8b干預后均可使BAT溫度上升。檢測UCPl水平BAT產(chǎn)熱功能主要是通過其特異性表達的蛋白——uCPl來實現(xiàn)的，所有能夠增加BAT功能、WAT棕色化的因子都可以促進UCPl表達，因此檢測BAT、WAT中UCPl水平可反映其功能、棕色化的水平。第9頁,共18頁,2024年2月25日，星期天脂肪組織的內分泌功能脂肪代謝依賴于機體對能量的需要,并受營養(yǎng)成分、神經(jīng)及內分泌激素的調節(jié)。近期的研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織不僅能儲存能量,而且還可以分泌產(chǎn)生一些激素和細胞因子,積極參與能量平衡、神經(jīng)內分泌及自身免疫的調節(jié)。1.瘦素瘦素（Leptin）是由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。瘦素通過旁分泌影響脂肪細胞,其在脂肪細胞的表達和分泌可被IL-6誘導,被TNF-α抑制,提示脂肪細胞釋放脂肪因子的相互拮抗。通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸,調節(jié)生長激素、催乳素及其它垂體前葉激素的生成,并對胰島素、類固醇激素的分泌也有調節(jié)作用。第10頁,共18頁,2024年2月25日，星期天瘦素的作用1、抑制食欲：瘦素可使人類進食明顯減少，體重和體脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中樞，增加交感神經(jīng)活性，使大量貯存的能量轉變成熱能釋放。3、對脂肪合成的影響：瘦素可直接抑制脂肪合成，促進其分解，也有人認為可促進脂肪細胞成熟。4、對內分泌的影響：胰島素可促進瘦素的分泌，反過來瘦素對胰島素的合成、分泌發(fā)揮負反饋調節(jié)。臨床上肥胖癥患者多出現(xiàn)不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通過瘦素受體介導的,肥胖癥中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調或是受體后信號轉導受阻,這就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。第11頁,共18頁,2024年2月25日，星期天TNF-αTNF-α是肥胖人群和胰島素抵抗患者體內分泌的一種含量豐富的炎性細胞因子,作用于動脈粥樣硬化病變的全過程。它主要來源于單核—巨噬細胞。近期研究證實,脂肪組織也能分泌產(chǎn)生TNF-α,無論是肥胖患者還是肥胖動物模型的脂肪組織TNF-α均過度表達,與肥胖相關的胰島素抵抗的發(fā)生有關。TNF-α可能通過以下機制導致胰島素抵抗:抑制胰島素受體自身磷酸化、降低葡萄糖轉運體(GLUT)-4的基因表達、降低脂蛋白脂酶的活性、刺激肝臟的脂肪分解。第12頁,共18頁,2024年2月25日，星期天IL-6肥胖患者的脂肪組織能夠分泌大量的IL-6,并使血漿IL-6水平上升25%。而且IL-6水平與胰島素抵抗的一些指數(shù)密切相關。然而,IL-6導致胰島素抵抗的機制尚不明了,有人認為IL-6可能通過升高游離脂肪酸(FFA)、促進脂質氧化、抑制脂肪組織脂蛋白脂酶活性從而對抗胰島素的作用。有意義的是,IL-6可刺激C反應蛋白(CRP)的產(chǎn)生,而CRP同樣與肥胖、胰島素抵抗呈正相關。第13頁,共18頁,2024年2月25日，星期天CRP

肝臟是CRP合成的主要來源,并受循環(huán)血中IL-6水平的調節(jié)。而根據(jù)肥胖程度和CRP水平密切相關的橫向和前瞻性流行病學研究,推測脂肪組織是CRP的潛在來源。在兔、老鼠和人類成熟及分化的脂肪組織細胞中有CRP表達,肥胖db/db鼠CRP在脂肪組織中的表達高出cp/cp鼠1倍,而循環(huán)血漿中CRP水平也升高,進一步支持脂肪源性CRP在胰島素抵抗中的作用。脂肪組織源性IL-6可能是肝CRP合成的主要調節(jié)因子,在健康受試者中,約30%的循環(huán)IL-6來自脂肪細胞,而脂肪組織源性IL-6水平在總脂肪量和細胞因子過度表達的肥胖受試者中可能更高。第14頁,共18頁,2024年2月25日，星期天IKK-β除了炎性因子TNF-α可通過胰島素受體及其酶作用物改變代謝信號,(IKK-β)/NF-kB炎性通路也可介導胰島素抵抗。IKK-β是絲氨酸和蘇氨酸直接激酶,通過酪氨酸磷酸化減少正常信號。利用抗炎的水楊酸鹽抑制IKK-β,逆轉胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)。在體外試驗中,過度表達的IKK-β可減弱胰島素信號,抑制表達可改善胰島素抵抗。第15頁,共18頁,2024年2月25日，星期天脂聯(lián)素脂聯(lián)素(adiponectin)是脂肪細胞分泌的、含量豐富的補體因子(C1q),它能增加胰島素的敏感性和脂肪氧化。脂聯(lián)素在人類內臟脂肪細胞中的基因表達與糖皮質激素和TNF-α呈負相關,與胰島素和胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)-1呈正相關;與肥胖相關的胰島素抵抗、高敏CRP水平負相關。內臟脂肪素內臟脂肪素(visfatin),即前β細胞集落增強因子(pre-βcellcolony-enhancingfac-tor,PBEF),是一種新發(fā)現(xiàn)的具有結合并激活胰島素受體、模擬胰島素作用的肽類激素。內臟脂肪素首先在內臟脂肪中被發(fā)現(xiàn),在骨髓、肝臟、肌肉等多種組織中均有表達,并具有組織特異性?，F(xiàn)認為內臟脂肪素具有多種生物學活性,如降血糖、模擬胰島素樣作用、增加胰島素敏感性、參與炎癥應答、延緩中性粒細胞凋亡、調節(jié)脂代謝,并有自分泌、旁分泌、內分泌等作用。第16頁,共18頁,2024年2月25日，星期天抵抗素抵抗素(resistin)是近來發(fā)現(xiàn)的脂肪源性的特異性激素,可在肌肉和肝臟中直接誘導胰島素抵抗。在飲食和基因遺傳引起肥胖的小鼠中,循環(huán)血中的抵抗素水平升高;通過特異性抗體中和抵抗素可降低血糖水平,改善胰島素敏感性,提示脂肪組織和胰島素抵抗有直接的聯(lián)系。第17頁,共18頁,2024年2月25日，星期天小結肥胖和顯著的腹部肥胖通過其對胰島素抵抗和內皮功能的影響,增加了心血管疾病的風險,脂肪細胞因子在其中起關鍵作用,并被認為是作為肥胖狀態(tài)下介導胰島素抵抗的代謝綜合征與內皮功能異常的細胞聯(lián)系。研究證實脂肪細胞因子的水平與肥胖程度(如體質量指數(shù)等)密切相關,例如,血漿的IL-6水平在肥胖人群中增高了30%,但隨著體質量的減輕而下降,直至基線水平。在肥胖癥中過度表達的TNF