肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展

關于肝素類抗凝藥物作用機制及發(fā)展普通肝素的發(fā)現(xiàn)2000萬人/年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat-solublesubstances,fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation.1918年

WilliamHenryHowell.第2頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素的制備Combine5,000lbs.intestines,200gallonswater,10gallons氯仿,and5gallons甲苯.Holdat90°Ffor17hours.Add30gallonsaceticacid,35gallonsammonia,sodiumhydroxidetoadjustpH,and235gallonswater.Bringtoaboil;thenfilter.Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight,thenskimoffthefat.Keeppancreaticextractat100°Fforthreedays,thenbringtoboil.Filtersolidsandassayforheparincontent.CourtesyofNeilKleiman第3頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素的首次臨床應用1938,

Dr.Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin,isolatedfromanimalorgans.TheconditionofDr.Wright'spatientimprovedintwoweeks.1960,Dr.Wrightreceived素有“美國諾貝爾獎”之稱的美國--亞伯雷斯克獎fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants第4頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用（肝素純化凝血瀑布）1976只有部分肝素分子能與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關抗Xa活性與肝素分子長度無關1976低分子量肝素發(fā)明1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點第5頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaXIIaIXaVIIa-III抗凝血酶III(AT)IIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性血栓途徑自身血栓途徑肝素通過AT發(fā)揮抗凝作用肝素第6頁,共84頁，2024年2月25日，星期天只有部分肝素分子能與AT結(jié)合

(30-50%)第7頁,共84頁，2024年2月25日，星期天切碎普通肝素

UFHLMWH高親和力結(jié)構(gòu)物理：過濾化學：解聚酶學：肝素酶第8頁,共84頁，2024年2月25日，星期天不同長度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第9頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關抗Xa活性與肝素分子長度無關1976低分子量肝素發(fā)明（85年、95年）

1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點第10頁,共84頁，2024年2月25日，星期天低分子肝素的制備方法低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進行堿解聚Ardeparin(Normiflo)過氧化解聚法Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶進行酶法解聚第11頁,共84頁，2024年2月25日，星期天普通肝素、低分子肝素抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性第12頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素作用機制的研究歷程1968-73肝素通過AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結(jié)合(30-50%)1976抗IIa活性與肝素分子長度有關抗Xa活性與肝素分子長度無關1976低分子量肝素發(fā)明（85年95年）1981-82特殊的戊糖序列是肝素與

AT的結(jié)合位點第13頁,共84頁，2024年2月25日，星期天特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點

六糖五糖八糖第14頁,共84頁，2024年2月25日，星期天人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列1983-8475個步驟人工合成戊糖第15頁,共84頁，2024年2月25日，星期天人工改建的戊糖序列--磺達肝癸鈉1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究第16頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素、磺達肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性第17頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h

根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以第18頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的作用機理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7免疫復合物與血小板Fc受體結(jié)合

血小板減少癥

血栓免疫復合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活第19頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以第20頁,共84頁，2024年2月25日，星期天Lormeau&Herault.ThrombHaemost1995;74:1474–7在治療劑量，磺達肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關；在更高濃度時，磺達肝癸鈉的抗凝作用呈“飽和效應”，這可能和體內(nèi)ATIII得到充分利用有關磺達肝癸鈉濃度

(μg/mL)抑制凝血酶產(chǎn)生率(%)10203040506070001.534.567.5治療劑量范圍磺達肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬第21頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強弱無血小板4因子中和強弱無肝素誘導的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以第22頁,共84頁，2024年2月25日，星期天磺達肝癸鈉的臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第23頁,共84頁，2024年2月25日，星期天Ephesus試驗N=1817Pentathlon2000試驗N=1584Penthifra試驗N=1250Pentamaks試驗N=724總的比值比下降比值比下降百分比磺達肝癸鈉更好依諾肝素更好-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P=0.000000000000000001近端深靜脈血栓總的比值比下降=57.4%

[可信限：72.3-35.6];磺達肝癸鈉與依諾肝素在預防深靜脈血栓時總體療效的比較：薈萃分析Turpieet.al.ArchInternMed2002:162:1833-40第24頁,共84頁，2024年2月25日，星期天磺達肝癸鈉顯著減少骨科大手術后DVT/PE的發(fā)生

使用安卓的患者癥狀性DVT/PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率：安卓1.5%，LMWH1.5%(p=NS），UFH4.2%(p<0.05)觀察到的住院病人全因死亡率：安卓為0.6%，顯著低于LMWH1.1%(p<0.001)和UFH2.2%(p<0.001)ShorrAF,etal.ThrombRes2007;212:17-24.*

與所有其它對照藥物相比p<0.0001大樣本觀察性隊列研究：03-05509家醫(yī)院14萬例n=12,532n=16,109n=97,827n=18,338第25頁,共84頁，2024年2月25日，星期天磺達肝癸鈉的臨床下循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第26頁,共84頁，2024年2月25日，星期天R

5daysIVUFH(aPTT1.5-2.5)+OAC(INR2-3)

90±7days

5days7.5-mgfondaparinux*SC+OAC(INR2-3)PatientswithPE±DVTOpen-label

5daysSCenoxaparin(1mg/kgbid)+OAC(INR2-3)RDouble-blindPatientswithDVTPrimaryEfficacyOutcome(3months)FatalPE/unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVTPrincipalSafetyOutcome(initialtreatment)MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed*5mgifbodyweight<50kg10mgifbodyweight>100kgMATISSE系列試驗設計

第27頁,共84頁，2024年2月25日，星期天主要療效終點

Fondaparinux(n=1,098)LMWH(n=1,107)MATISSEDVT2FatalPE5(0.5%)5(0.5%)NonfatalPEorDVT38(3.5%)40(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE43(3.9%)45(4.1%)-0.15%

=3.5%0

1.5%

-1.8%Fondaparinux-LMWH(95%CI)Fondaparinux(n=1,103)UFH(n=1,110)Fondaparinux-UFH(95%CI)MATISSEPE1-1.2%

=3.5%0

0.5%

-3.0%FatalPE16(1.5%)15(1.4%)NonfatalPEorDVT26(2.4%)41(3.6%)TotalsymptomaticrecurrentVTE42(3.8%)56(5.0%)1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004第28頁,共84頁，2024年2月25日，星期天MATISSEDVT2FondaparinuxLMWH1.2%1.1%3.0%2.6%0%2%4%6%8%

3.7%安全性終點MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleedFondaparinuxUFHMATISSEPE1

1.1%1.3%5.2%3.2%0%2%4%6%8%4.5%6.3%1.TheMatisseInvestigators.NEnglJMed.2003;349:1695-1702.2.TheMatisseInvestigators.AnnofInternMed.June1,2004第29頁,共84頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce-dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome第30頁,共84頁，2024年2月25日，星期天磺達肝癸鈉臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者第31頁,共84頁，2024年2月25日，星期天NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標志物磺達肝癸鈉OASIS5研究設計：隨機、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管/PCI計劃隨機分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴重出血風險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結(jié)果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達肝癸鈉2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達肝癸鈉2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次-第32頁,共84頁，2024年2月25日，星期天死亡/心梗/頑固性缺血：第9天天數(shù)累計風險比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依諾肝素磺達肝癸鈉風險比1.0195%CI0.90-1.13第33頁,共84頁，2024年2月25日，星期天嚴重出血：第9天天數(shù)累計風險比0.00.010.020.030.040123456789風險比0.5395%CI0.45-0.62

p<<0.00001依諾肝素磺達肝癸鈉第34頁,共84頁，2024年2月25日，星期天出血發(fā)生率：第9天結(jié)果依諾肝素(%)磺達肝癸鈉(%)風險比(95%CI)P值隨機分組例數(shù)1002110057總出血發(fā)生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001嚴重出血發(fā)生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI嚴重出血發(fā)生率1.30.70.54(0.41-0.73)<<0.0001輕微出血發(fā)生率3.11.10.35(0.28-0.43)<<0.0001第35頁,共84頁，2024年2月25日，星期天嚴重出血：第30天天數(shù)累計風險比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730風險比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依諾肝素磺達肝癸鈉第36頁,共84頁，2024年2月25日，星期天死亡：第30天天數(shù)累計風險比0.00.010.020.03036912151821242730風險比0.8395%CI0.71-0.97p=0.022依諾肝素磺達肝素第37頁,共84頁，2024年2月25日，星期天6個月時的死亡天數(shù)累計風險比0.00.020.040.06020406080100120140160180風險比0.8995%CI0.79-0.99p=0.037依諾肝素磺達肝癸鈉第38頁,共84頁，2024年2月25日，星期天死亡或心梗：6個月天數(shù)累計風險比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180風險比0.9195%CI0.84-0.99p=0.036依諾肝素磺達肝癸鈉第39頁,共84頁，2024年2月25日，星期天OASIS5研究顯示

9天時出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達肝癸鈉差異無出血526523-3非嚴重出血3313-20嚴重出血7938-41共計638574-64180天時死亡例數(shù)OASIS5Investigators.NEnglJMed2006第40頁,共84頁，2024年2月25日，星期天研究期間接受PCI手術并發(fā)癥30天事件依諾肝素(%)磺達肝癸鈉(%)風險比(95%CI)Pvalue隨機分組例數(shù)30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠狀動脈-各種并發(fā)癥8.69.61.11(0.95-1.30)0.18急性閉塞1.11.51.33(0.86-2.06)0.20血管穿刺處8.13.30.40(0.32-0.50)<<0.0001假性動脈瘤1.61.00.63(0.40-0.98)0.039大的血腫4.41.60.35(0.26-0.49)<<0.0001導管血栓*0.51.3*2.76(1.50-5.07)0.001**對于PCI前常規(guī)給予普通肝素的患者來說，330例使用磺達肝癸鈉的患者中僅有1例出現(xiàn)導管血栓第41頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性第42頁,共84頁，2024年2月25日，星期天肝素類藥物抗IIa活性差異產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例UFH:普通肝素15000100：100

Dalteparin：達肝素5000100：40

Nadroparin：那屈肝素3600100：30

Enoxaparin：依諾肝素3200100：25

Fondparinux：磺達肝睽鈉1728100：0第43頁,共84頁，2024年2月25日，星期天IIa生成速度或IIa生成總量

可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力

第44頁,共84頁，2024年2月25日，星期天OASIS8Objective:comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA/NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding,minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath,MIortargetvesselrevascularisationDesign–FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH:Experimental85U/kgboluswithadditionalbolus(2,000U-4,000U)ifneededLowDoseUFH:Experimental-50U/kgbolusTimelineEstimatedEnrollment:4000StudyStartDate:February2009EstimatedStudyCompletionDate:January2010第45頁,共84頁，2024年2月25日，星期天OASIS-5結(jié)論與依諾肝素相比，第9天時磺達肝素不劣于依諾肝素，而且，嚴重出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素

出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關。在第1月和第6月時，磺達肝癸鈉組的死亡率顯著降低磺達肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亞組患者中，所觀察到的結(jié)果與上述結(jié)果一致第46頁,共84頁，2024年2月25日，星期天12,000STEMI患者<癥狀出現(xiàn)12h以內(nèi)入選:ST

2mm胸前導聯(lián)或

1mm肢體導聯(lián)排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12mo.無普通肝素適應癥OASIS-6試驗設計:隨機,雙盲,雙模擬溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或無再灌注治療(如來診時間晚)分層有普通肝素適應癥隨機隨機磺達肝癸鈉2.5mg安慰劑磺達肝癸鈉2.5mgUFH第47頁,共84頁，2024年2月25日，星期天主要療效終點：30天死亡/MI天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730普通肝素/安慰劑磺達肝癸鈉HR0.8695%CI0.77-0.96P=0.008第48頁,共84頁，2024年2月25日，星期天試驗結(jié)束時死亡/再梗

(3-6個月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰劑磺達肝癸鈉HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029第49頁,共84頁，2024年2月25日，星期天30天嚴重出血事件第50頁,共84頁，2024年2月25日，星期天預設的亞組分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治療GRACE危險評分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

第51頁,共84頁，2024年2月25日，星期天OASIS6結(jié)論:與安慰劑和普通肝素比較，磺達肝癸鈉明顯降低STEMI患者死亡和再梗，即使聯(lián)合溶栓治療不增加出血。嚴重出血有減少的趨勢。療效從治療第9天出現(xiàn)，一直持續(xù)到180天。3. 直接PCI時應該使用普通肝素，避免導管內(nèi)血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中獲益明顯(30天21%RRR)。5. 死亡率明顯降低。

第52頁,共84頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)與UFH/LMWH比較，磺達肝癸鈉降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。各種不同臨床表現(xiàn)和多種治療的亞組患者均獲益。固定劑量，無監(jiān)測，無需劑量調(diào)整。第53頁,共84頁，2024年2月25日，星期天如何理解戊糖的抗栓機制第54頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑XIIa第55頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

凝血機制的新認識XIIa血小板激活第56頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

外源性凝血系統(tǒng)

修訂的凝血模式XIIa血小板激活第57頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活第58頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa接觸性途徑

（接觸性血栓）組織因子途徑

（自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激活第59頁,共84頁，2024年2月25日，星期天兩類血栓的特點有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓第60頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XII因子缺乏接觸性血栓自身性血栓第61頁,共84頁，2024年2月25日，星期天VII因子缺乏自身性血栓接觸性血栓第62頁,共84頁，2024年2月25日，星期天XIaIXaVIIa-IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（接觸性血栓途徑）外源性凝血系統(tǒng)（自身血栓途徑）肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機制XIIa抗凝血酶III第63頁,共84頁，2024年2月25日，星期天普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa與抗IIa活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500抗