醫(yī)藥生物-華創(chuàng)醫(yī)療器械隨筆系列6：診斷-打通NASH臨床解決方案的關(guān)鍵一環(huán)

證券研究報(bào)告證券研究報(bào)告|醫(yī)藥生物|2024年3月29日診斷——打通NASH臨床解決方案的關(guān)鍵一環(huán)本報(bào)告由華創(chuàng)證券有限責(zé)任公司編制賣的出價(jià)或詢價(jià)。本報(bào)告所載信息均為個(gè)人觀點(diǎn)，并不構(gòu)成對(duì)所涉及證券的個(gè)人投資建議。請仔細(xì)閱讀PPT后部分的分析師聲明及免責(zé)聲明。?大病種無藥可治局面終被打破。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病譜中的非酒精性脂肪性肝炎（NAS并且患病率仍在提高。直到2024年3月14日，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)了第一個(gè)NASH藥物Resmetirom，此外還有多家藥企臨床試驗(yàn)取得優(yōu)?診斷是打通NASH臨床解決方案的關(guān)鍵一環(huán)。雖然已經(jīng)出現(xiàn)了多種無創(chuàng)檢測技術(shù)（Non-invasivetests，NIT但是目前臨床的金標(biāo)準(zhǔn)依然是肝活檢，這也是NASH藥物管線推進(jìn)艱難的重要原因。隨著技術(shù)的發(fā)展，NIT能夠在入組、臨床替代終點(diǎn)、隨訪三個(gè)階段加速NASH藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。并且上市NASH藥物的商業(yè)化流程在初級(jí)診斷、進(jìn)階診斷、治療效果監(jiān)測階段也都面?多方合力推動(dòng)NIT發(fā)展，組合式分級(jí)診斷方案最具潛力。藥企、診斷公司、社會(huì)組織正在合力推動(dòng)NIT的發(fā)展。當(dāng)前全球NASH出現(xiàn)了FibroScan、ELF等知名的商業(yè)化NIT產(chǎn)品。此外還有LITM部門的認(rèn)證流程。我們認(rèn)為纖維化指標(biāo)是NASH診斷的關(guān)鍵，組合式分證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)2第一部分 02診斷是打通NASH臨床解決方案的關(guān)鍵一環(huán) 03多方合力推動(dòng)NIT發(fā)展，組合式分級(jí)?NAFLD疾病譜中的NASH可進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌，NAFL和NASH是可逆的。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一系列慢性肝病狀態(tài)的疾病譜總稱，涵蓋了非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。NAFLD疾病進(jìn)展的主動(dòng)驅(qū)動(dòng)因素是肝細(xì)胞脂肪堆積和炎癥，其發(fā)病開始于代謝異常導(dǎo)致肝臟中的脂肪過度蓄積，當(dāng)肝臟中有超過5%的肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性時(shí)，就可以被認(rèn)為進(jìn)入到NAFLD的第一個(gè)階段NAFL。當(dāng)肝臟進(jìn)一步出現(xiàn)肝細(xì)胞氣球化、逐漸進(jìn)展為肝硬化乃至肝細(xì)胞癌。NAFL和NASH階段是可逆的，但當(dāng)NASH患者的纖維化程度加重導(dǎo)致進(jìn)展為肝硬化時(shí)，組織脂肪堆積脂肪變性+炎癥纖維化證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)4 NASH患者基數(shù)巨大，患病率仍在提高?患病率仍在提高。根據(jù)Teng等人的預(yù)測，隨著全球肥胖和糖尿病患病人數(shù)的增長，未來各國的NAFLD患病率將繼續(xù)上升，其中 42.6%29.3%29.8%29.3%24.3%4.8%4.5%4.0%證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)5局研發(fā)管線，但多年來沒有NASH藥物獲得FDA批準(zhǔn)，直到2022年，NASH藥物研發(fā)才出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。2022年1月，Madrigal發(fā)布了THR-β激動(dòng)劑Resmetirom首個(gè)III期試驗(yàn)MAESTRO-NAFLD-1的積極數(shù)據(jù)。12月，Madrigal宣布Resmetirom的第二個(gè)臨床III期研究MAESTRO-NASH達(dá)到雙重主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，該試驗(yàn)的雙重主要終點(diǎn)是根據(jù)肝活檢判斷NASH緩解即NAS（NAFLD活動(dòng)評(píng)分）降低≥2分且纖維化沒有惡化，或纖維化程度減少1分且NAS評(píng)分沒有惡化，達(dá)到任一終點(diǎn)都被認(rèn)為是達(dá)到證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)6?Madrigal公司的NASH藥物Resmetirom獲得FDA批準(zhǔn)，NASH大病種無藥可治局面終被打破。2024年3月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的NASH治療藥物，NASH大病種無藥可治局面從此被改寫。后續(xù)如果MAESTRO-NA證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)7Akero公司的efruxifermin在臨床2b期達(dá)到主要終點(diǎn)Akero公司的efruxifermin在臨床2b期達(dá)到主要終點(diǎn)接受VK2809治療的NASH患者從基線到第12周的肝臟脂肪含量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低，在患有2型糖尿病或處于F2-的NASH患者中，VK2809的治療也能夠帶來肝臟試驗(yàn)中達(dá)到其主要終點(diǎn)，治療24周后纖維化改善≥1期且NASH無惡化的患者比例分別為39%（28mgEFX）和41%（50mgVikingViking公司的VK2809顯著降低肝臟脂肪含量證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)8第二部分 03多方合力推動(dòng)NIT發(fā)展，組合式分級(jí)診斷無創(chuàng)檢測技術(shù)眾多，金標(biāo)準(zhǔn)依然是肝活檢致手術(shù)并發(fā)癥，并且取樣部位和病理分析人員的不同都會(huì)導(dǎo)致同一患者的結(jié)果出現(xiàn)差異。因此需求推動(dòng)著多種無創(chuàng)檢測技術(shù)NASHNASH無創(chuàng)檢測技術(shù)梳理脂肪堆積影像檢測超聲屬于半定量評(píng)估：輕度/中度/重度；在脂肪變性較輕的情況下敏感性低；脂肪變性可具有與晚期纖維化相似的超聲特征FibroScan（CAP，受控衰減參數(shù)）利用超聲波在脂肪變性的肝臟中傳播出現(xiàn)顯著衰減的特征，通過CAP評(píng)估肝臟脂肪變性程度，對(duì)脂肪肝診斷的敏感性優(yōu)于傳統(tǒng)B超；缺點(diǎn)是不能定量MRI-PDFF磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)，應(yīng)用磁共振技術(shù)測量脂肪的成像方法，可對(duì)整個(gè)肝臟中的脂肪進(jìn)行定量評(píng)估；敏感度最高，能夠準(zhǔn)確評(píng)估動(dòng)態(tài)變化；成本高，難以普及維化階段≥F2）影像與血液檢測結(jié)合FAST評(píng)分FibroScan檢查結(jié)果與血液標(biāo)記物的結(jié)合，0.35分以下的靈敏度為90%，0.67分以上的特異性為90%MASTMRI-PDFF、MRE（磁共振彈性成像）和血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的綜合評(píng)分MEFIBFIB-4和MRE的結(jié)合，按序檢測發(fā)現(xiàn)F2以上NASH患者的陽性預(yù)測值達(dá)到90%以上影像檢測MRI-cT1還需要進(jìn)一步炎癥晚期纖維化血液檢測FIB-4臨床評(píng)估肝纖維化進(jìn)展的指數(shù)，無額外費(fèi)用，對(duì)于年齡<35歲患者不準(zhǔn)確NFSNAFLD纖維化評(píng)分，無額外費(fèi)用，對(duì)于年齡<35歲或肥胖/2型糖尿病患者不準(zhǔn)確ELF增強(qiáng)肝纖維化試驗(yàn)，需送到指定實(shí)驗(yàn)室檢測，有額外成本FIBROSpectII需送到指定實(shí)驗(yàn)室檢測，有額外成本影像檢測VCTE利用振動(dòng)控制的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，即時(shí)檢測ARFI聲輻射力脈沖彈性成像，分割閾值未得到充分驗(yàn)證SWE橫波彈性成像，分割閾值未得到充分驗(yàn)證MRE與晚期纖維化相關(guān)肝硬化血液檢測FIB-4診斷為肝硬化的特異性為90%，排除肝硬化的靈敏度為90%ELF評(píng)分≥11.3時(shí)與肝硬化患者的肝失代償風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)影像檢測VCTE測量得到的肝硬度值≥20kPa時(shí)與肝硬化相關(guān)，排除肝硬化的閾值是≤8kPaMRE測量得到的肝硬度值≥5kPa時(shí)確診肝硬化的特異性為95%，也與肝失代償風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)NASH藥物管線推進(jìn)艱難，診斷是重要制約因素肝臟是藥物代謝的主要器官，NASH藥物會(huì)直接作用于肝臟，因此對(duì)于安全性方面要求更高。3）診斷技術(shù)。目前NASH檢測金標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢，缺乏經(jīng)過驗(yàn)證的NIT，F(xiàn)DA嚴(yán)格規(guī)定NASH藥物藥物III期臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)必須采用肝活檢，該方式昂貴且具Arisaph:ARI-3037MO(AZN:AZD-4017(Ⅱ期失敗)證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)引入NIT后入組策略的改變引入NIT后入組策略的改變?NIT能夠在入組、臨床替代終點(diǎn)、隨訪三個(gè)階段加速NASH藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。對(duì)肝活檢的高度依賴已經(jīng)成為NASH藥物開發(fā)更高；在引入NIT之后，可以通過NIT對(duì)患者進(jìn)行初步篩選，縮小需要肝活檢的患者數(shù)量，降低成本，提高肝活檢常用作NASH藥物臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)，但隨著NIT技術(shù)認(rèn)可度提高，目前MRI-PDFF（磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)）已經(jīng)被用于臨床2a期的替代終點(diǎn)。未來若NIT能夠被認(rèn)可與肝活檢等效，則NIT有望被用于更后期臨床試驗(yàn)（臨床2b+期）的替代終NASHNASH藥物臨床試驗(yàn)中NIT能夠起到的作用證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)后線治療進(jìn)階診斷后線治療進(jìn)階診斷診斷前?上市NASH藥物的商業(yè)化流程在初級(jí)診斷、進(jìn)階診斷、治療效果監(jiān)測階段都面臨阻礙，NIT技術(shù)的進(jìn)步有望打通商業(yè)化流程。除了臨床試驗(yàn)階段，診斷對(duì)NASH臨床解決方案的約束還體現(xiàn)在藥物獲批后的商業(yè)化進(jìn)階診斷、治療效果監(jiān)測階段都存在阻礙。在初中沒有認(rèn)識(shí)到早期診斷/治療的價(jià)值。在進(jìn)階診斷中，首先來自初級(jí)診斷的轉(zhuǎn)診率低，其次進(jìn)階診斷的醫(yī)療資源有限，醫(yī)保覆蓋患者使用上市患者使用上市NASH藥物過程中的障礙）；初級(jí)診斷到早期診斷/治療的價(jià)值初始治療證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)第三部分 02診斷是打通NASH臨床解決方案的關(guān)鍵一環(huán) 03多方合力推動(dòng)NIT發(fā)展，組合式分級(jí)診斷方案最具潛力501?NASH臨床管線豐富，藥企通過合作、資產(chǎn)交易的方式發(fā)展NIT。全球藥企在NASH領(lǐng)域布局形成了豐富的藥物管線，根據(jù)診斷領(lǐng)域的技術(shù)儲(chǔ)備。例如諾和諾德與Echosens（產(chǎn)品為FibroScan）、Hepion與診斷公司HepQuant、Sagimet與診斷公司OWL、GSK與PathAI都形成了藥物-診斷合作關(guān)并且隨著更多NASH藥物的上市，這種合作關(guān)系還將持續(xù)，合作目的將從加快臨全球全球NASH藥物各階段管線統(tǒng)計(jì)（截至2023年12月）51期2期管線數(shù)量證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)50全球全球NASH領(lǐng)域資產(chǎn)交易統(tǒng)計(jì)11312204311其他交易藥企與診斷公司間的交易?對(duì)NIT的迫切需求吸引了眾多診斷公司進(jìn)入NASH領(lǐng)域。目前知名度較高的商業(yè)化NASH診斷產(chǎn)品包括Echosense（福瑞股份子?LITMUS與NIMBLE項(xiàng)目推動(dòng)NIT在監(jiān)管部門的認(rèn)證流程。目前NIT面臨的主要問題是缺乏足夠證據(jù)證明其診斷效果等同于肝活檢，有兩個(gè)多方聯(lián)合的項(xiàng)目旨在推動(dòng)解決NIT所面臨的認(rèn)證資格問題，分別是歐洲的LITMUS項(xiàng)目（肝臟研究：檢測脂肪性肝炎標(biāo)志物的可用性）和美國的NIMBLE項(xiàng)目（代謝肝臟疾病NIT2023年10月，兩家機(jī)構(gòu)已經(jīng)聯(lián)合向FDA提交了數(shù)種NIT的初始認(rèn)證申請資料。知名商業(yè)化NASHNIT產(chǎn)品梳理（＞測量纖維化的三個(gè)直接標(biāo)志物，評(píng)估晚期纖維化F3基于空腹血液樣本脂質(zhì)組學(xué)分析的無創(chuàng)體外診檢測III型膠原（NAFLD纖維化階段的預(yù)測因子）的形成，用證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)?纖維化指標(biāo)是NASH診斷的關(guān)鍵。否患有NASH（炎癥相關(guān)指標(biāo)）、纖維化情況（涉及亡率增加、移植和肝臟相關(guān)事件)的主要預(yù)測因子。當(dāng)前獲批藥物R不同纖維化水平的生存曲線不同纖維化水平的生存曲線證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可（2009）1210號(hào)晚期纖維化高風(fēng)險(xiǎn)史、其他原因排查性預(yù)測值、成本低的NIT晚期纖維化中度風(fēng)險(xiǎn)晚期纖維化中度風(fēng)險(xiǎn)晚期纖維化高風(fēng)險(xiǎn)史、其他原因排查性預(yù)測值、成本低的NIT晚期纖維化中度風(fēng)險(xiǎn)晚期纖維化中度風(fēng)險(xiǎn)步鑒別纖維化的NIT晚期纖維化低風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)出現(xiàn)的ELF、FAST、NIS4等NIT產(chǎn)品。2、分級(jí)：在依據(jù)晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的情況下，利用NIT設(shè)計(jì)分級(jí)診斷流程，能夠有效的降低醫(yī)療成本，緩解醫(yī)療資源的緊缺。預(yù)計(jì)分級(jí)診斷流程是首先通過B超、肝功、病史等檢測確定是否患有NAFLD。確定NAFLD后再通過成本低、操作簡單的FIB-4、NFS等纖維化評(píng)分指標(biāo)縮小篩查范圍，本步驟選取的NIT技術(shù)應(yīng)具備高的陰性預(yù)測組合式分級(jí)診斷方案示意組