膽汁淤積性疾病

關(guān)于膽汁淤積性疾病膽汁淤積(淤膽)定義膽汁流的障礙使正常數(shù)量的膽汁不能抵達十二指腸，伴有膽汁內(nèi)成分如結(jié)合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶等反流至血第2頁,共79頁，2024年2月25日，星期天

梗阻性黃疸的發(fā)病機理

尿膽紅素陽性,尿膽原缺如或減少結(jié)合膽紅素積聚膽道系統(tǒng)阻塞水平網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)紅細胞血紅蛋白非結(jié)合膽紅素

血液結(jié)合膽紅素非結(jié)合膽紅素第3頁,共79頁，2024年2月25日，星期天病因肝外膽管梗阻膽汁淤積性疾病肝內(nèi)膽管梗阻肝細胞分泌方式改變肝內(nèi)型膽汁淤積第4頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝外膽道梗阻良性狹窄惡性狹窄第5頁,共79頁，2024年2月25日，星期天良性狹窄炎癥性狹窄(化膿性膽管炎、硬化性膽管炎、急性膽囊炎、十二指腸憩室炎、寄生蟲)創(chuàng)傷性狹窄(外傷性膽道狹窄、膽道手術(shù)損傷、吻合口狹窄、T管放置不當致狹窄、肝移植后膽管狹窄)膽管結(jié)石(原發(fā)性、繼發(fā)性)外壓性狹窄(慢性胰腺炎、周圍占位性病變致膽道狹窄)先天性狹窄(先天性膽道閉鎖、膽總管囊腫合并膽管狹窄)腫瘤性狹窄(膽管上皮細胞腫瘤、膽管間皮細胞腫瘤)第6頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共79頁，2024年2月25日，星期天惡性狹窄肝外膽管癌(近端膽管癌、膽管中下端癌)壺腹癌(十二指腸乳頭、乳頭附近和壺腹內(nèi)粘膜、胰腺大導管口及膽總管十二指腸壁間部粘膜上皮)、胰腺頭部癌等第9頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝內(nèi)膽汁淤積定義：任何病因引起肝細胞和/或毛細膽管膽汁分泌功能障礙,或肝內(nèi)小膽管彌漫性梗阻所致。病因：肝細胞性膽汁淤積肝內(nèi)膽管梗阻性膽汁淤積第10頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝細胞性膽汁淤積遺傳性獲得性α-抗胰蛋白酶缺乏良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積妊娠期膽汁淤積Byler綜合征異常膽汁酸合成病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化酒精性肝炎、藥物充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤急性妊娠脂肪肝、術(shù)后膽汁淤積第11頁,共79頁，2024年2月25日，星期天α1-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-antitrypsindeficiency，ATTD）是一種常染色體隱性遺傳性疾病。α1-抗胰蛋白酶是由位于染色體14q31-32.3上的基因編碼的，分子量約52KD，含有394個氨基酸殘基，能與靶蛋白酶結(jié)合形成一種1：1的緊密結(jié)構(gòu)而抑制多種蛋白酶活性，包括中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）、組織蛋白酶G（cathepsinG）和蛋白酶3（proteinase3，PR3），從而抑制相應(yīng)組織的降解。當α1－AT缺乏時對蛋白酶的抑制作用缺失，正常組織受到蛋白酶的降解而產(chǎn)生病變。ATTD的臨床表現(xiàn)雖然以肺氣腫等慢性阻塞性肺病為主要表現(xiàn)，但是肺部損害多在青年期后出現(xiàn)，而早期嬰兒時期則出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、進行性肝功能損害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病癥狀。其中α1－AT缺乏所引起的嬰兒時期膽汁淤積性黃疸是兒童肝病最常見的遺傳原因。第12頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝內(nèi)膽管梗阻膽管細胞肝癌轉(zhuǎn)移性肝癌原發(fā)性膽汁性肝硬化肝內(nèi)型膽汁性肝炎肝內(nèi)型膽道閉鎖華支睪吸蟲病囊性纖維化膽管消失綜合征GVHD第13頁,共79頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制第14頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝細胞膜可分為竇膜(基膜)、側(cè)膜和毛細膽管膜,二個鄰近肝細胞的膽管膜組成毛細膽管(canalculus),膽管系統(tǒng)以此為起點,集合成小膽管(ductule)、葉間膽管(intralobularbileduct)和間隔膽管(septalbileduct)。膽汁排泄依靠細胞支架的功能完整。細胞支架由微絲和微管組成,微絲由肌動蛋白組成,起自細胞側(cè)膜的帶狀橋粒,圍繞毛細膽管,以維持其張力,使膽汁排泄至小膽管。在肝細胞分泌的膽汁分為膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性兩種,二類各占一半,前者是主動耗能過程,后者是依賴電解質(zhì)(K+、Na+等)的轉(zhuǎn)運及HCO-3的分泌。膽汁淤積可發(fā)生于膽汁排泄過程中任何部位。第15頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝外膽管梗阻肝細胞質(zhì)膜上極性倒轉(zhuǎn)各種酶和載體從毛細膽管頂膜反向分布在肝竇底側(cè)膜毛細膽管底物進入肝細胞后泌入血膽汁淤積第16頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝內(nèi)膽管梗阻膽管梗阻毛細膽管擴張肝細胞膜極性改變毛細膽管通透性增加酶和轉(zhuǎn)運器轉(zhuǎn)移至竇面和側(cè)面膽汁反流入血液和淋巴液進入肝細胞的底物入血第17頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝細胞性膽汁淤積血液動力學改變：

膽汁最大分泌壓20mmHg>肝竇灌注壓（3-5mmHg），心衰或肝靜脈血栓形成時，肝靜脈壓膽汁流竇膜改變：

1）漿膜膽固醇含量增加使膜流動性降低（雌二醇、氯丙嗪、單羥膽汁酸等）

2）Na-K-ATP酶活性降低，膜轉(zhuǎn)運器功能下降第18頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肝細胞性膽汁淤積細胞骨架改變：

1）抑制微管，降低膽鹽依賴的膽汁流（秋水仙堿）

2）干擾膽鹽結(jié)合，降低膽汁酸分泌（吲哚美辛）毛細膽管改變：下調(diào)mrp2，降低陰離子分泌，包括膽鹽、膽紅素、黃溴酞鈉（雌激素、雌二醇、內(nèi)毒素）緊密連接的通透性增加膽汁酸代謝異常第19頁,共79頁，2024年2月25日，星期天淤膽病理基本病理:膽汁在肝細胞、毛細膽管和庫普弗細胞內(nèi)儲積,肝細胞羽毛狀變性,毛細膽管內(nèi)膽栓形成第20頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共79頁，2024年2月25日，星期天淤膽病理急性淤膽慢性淤膽第22頁,共79頁，2024年2月25日，星期天急性淤膽

淤膽不伴有其它明顯病變淤膽伴有點或灶性壞死炎性病灶淤膽伴有假性腺體和脂肪變性淤膽伴有巨細胞形成淤膽伴有小大包干管增生和膽栓形成淤膽伴有急性膽管炎淤膽伴有膽管變性和壞死第23頁,共79頁，2024年2月25日，星期天慢性淤膽

纖維化形成,最終肝硬化最重要病因:PBC,PSC第24頁,共79頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)第25頁,共79頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)黃疸：結(jié)合膽紅素血癥；金黃色（肝內(nèi)膽汁淤積）、黃綠色（原發(fā)性膽汁性肝硬化）、黃綠色（肝外膽管梗阻）瘙癢：日輕夜重黃疣：扁平型（眼內(nèi)眥、掌紋、乳下或頸胸、背）；結(jié)節(jié)型（腕、肘、膝、踝及臀伸側(cè)）肝腫大糞尿顏色改變：陶土色便、尿色深脂肪瀉：脂肪和脂溶性維生素吸收障礙肝性骨病:骨質(zhì)疏松和骨軟化第26頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共79頁，2024年2月25日，星期天生化變化第31頁,共79頁，2024年2月25日，星期天生化變化血清結(jié)合膽紅素：>50％總膽紅素血清酶類：AKPGGT血清總膽汁酸：血脂：磷脂、膽固醇合成增加，排出減少，

HDL同時增加肝內(nèi)銅增高：膽汁和糞排出減少尿和糞變化：尿膽紅素增高，糞膽原減少第32頁,共79頁，2024年2月25日，星期天診斷第33頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Jaundice

diagnosis(1)historyandexaminationurine,stoolsserumbiochemistry

bilirubintransaminases-AST,ALTalbuminalkalinephosphatase第34頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Jaundice

diagnosis(2)haematologyhaemoglobinWCCplateletsprothrombintime+/-parenteralvitaminKabdominalultrasoundandchestX-rayfurtherinvestigations

-determinedbythebasisofthejaundice,e.g.pre-hepatic,hepatic,extra-hepatic第35頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Theproportionofconjugatedbilirubintothetotalraisedbilirubin20-40%

oftotal:moresuggestiveofhepaticthanposthepaticjaundice40-60%

oftotal:occursineitherhepaticorposthepaticcauses>50%

oftotal:moresuggestiveofposthepaticthanhepaticjaundicelessthan20%

:secondarytohaemolysisorconstitutionale.g.Gilbert'sdisease,Crigler-Najjarsyndrome第36頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Cholestasis

diagnosiselevatedserumbilirubin-inproportiontodurationofcholestasis;returnstonormaloncecholestasisisrelievedraisedserumalkalinephosphatase-tomorethan3Xupperlimitofnormal;LFTs-aminotransferasesmildlyraised;raisedgammaGTincreasedurinarybilirubinurinaryurinobilinogenisexcretedinproportiontoamountofbilereachingtheduodenumi.e.absenceofurinobilinogenindicatescompletebiliaryobstruction第37頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Identificationofcause

dilatedductsonultrasound-percutaneoustranshepaticcholangiograpyundilatedductsonultrasound-endoscopicretrogradecholangio-pancreatographyneedlebiopsyoftheliver第38頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Primarysclerosingcholangitisinchildhood第40頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共79頁，2024年2月25日，星期天診斷步驟病史癥狀體征、生化、免疫檢驗

B超膽管擴大膽管不擴大結(jié)石？胰腺癌難定肝內(nèi)膽膽管疾病

ERCP/PTC汁淤積結(jié)石內(nèi)鏡超聲MRCP/CT/ERCP

肝活檢ERCP/PTC/內(nèi)鏡超聲第43頁,共79頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)自身免疫性肝病原因不明肝內(nèi)小膽管漸進性破壞和炎癥肝內(nèi)慢性淤膽肝纖維化和肝硬化中年女性好發(fā)表現(xiàn)為倦怠乏力,皮膚搔癢ALP,GGT特征性免疫學標志:AMA陽性第44頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PBC組織學分期第一期:膽管細胞炎癥期第二期:小膽管增生期第三期:纖維化期第四期:肝硬化期第45頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PBC生化檢查ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍SB早期正常,進展時升高ALT,AST輕度升高高膽固醇血癥第46頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PBC免疫球蛋白IgM增高為主AMA:最具診斷價值,AMA-M2型最具特異性其它自身抗體:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲狀腺抗體第47頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PBC診斷標準肝內(nèi)淤膽的臨床癥狀和體征肝內(nèi)淤膽的生化特征AMA陽性肝組織學活檢顯示肝內(nèi)小膽管損傷和炎癥影像學檢查膽道無阻塞第49頁,共79頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性硬性性膽管炎(PSC)原因不明的慢性膽汁瘀積性肝病肝內(nèi)和肝外膽管的炎癥，纖維化和部分膽管喪失，致膽管節(jié)段性狹窄和擴張，膽管造影呈串珠狀改變。最終可引起膽汁性肝硬化常伴有炎癥性腸病（IBD），其中87%為潰瘍性結(jié)腸炎約70%病人為男性第50頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC組織學第一期：膽管上皮細胞變性和以淋巴細胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)第二期：纖維化和炎癥浸潤累及肝小葉周圍，伴或不伴有界板破壞，膽管明顯減少，匯管區(qū)周圍肝細胞受到破壞可形成碎屑樣壞死；第三期：匯管區(qū)之間形成纖維間隔，膽管可消失或有嚴重變性，可有橋樣壞死；第四期：膽汁性肝硬化第51頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第52頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC的臨床表現(xiàn)

癥狀發(fā)生率（%）

黃疸51-72

搔癢28-69

腹痛24-72

體重減輕

29-79

乏力65-66

發(fā)熱/膽管炎13-45

無癥狀7-33

第53頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC實驗室檢查堿性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；轉(zhuǎn)氨酶輕度到中度增高；1/2-2/3患者于診斷時血清膽紅素增多γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同時升高隨病情發(fā)展血漿白蛋白降低，凝血酶原時間延長IgM增高,但不及PBC水平抗線粒體抗體常陰性第54頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC影像學超聲檢查:膽管壁明顯增厚，超過3mm，最甚者可達11mm,受累的肝內(nèi)小膽管可呈多處“等號”狀強回聲線CT/MRI檢查:顯示局部膽管擴張和變形膽管造影(ERCP和PTC):（?。浡原h(huán)形狹窄，間有正?；蜉p度擴張的膽管；（ⅱ）短束帶狀狹窄，憩室樣局部擴張故有串珠狀表現(xiàn)；（ⅲ）少數(shù)PSC患者胰管也有類似異常。MRCP第55頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC并發(fā)癥并發(fā)癥發(fā)生率膽管癌+

膽管狹窄++

膽汁瘀積或膽石癥+++

膽管炎++

肝功能衰竭++++

門脈高壓++++

肝性骨病+++

脂溶性維生素缺乏+++

胰腺炎+

第56頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC診斷標準1、無膽管受損的手術(shù)史；2、先前無膽囊結(jié)石史，無膽系手術(shù)史，無腹腔內(nèi)化膿性感染史；3、長期隨訪（5年以上）或手術(shù)、尸檢排除硬化性膽管癌；4、肝內(nèi)外膽管節(jié)段性或彌漫性病變。肝活檢對診斷幫助不大，主要用于組織學分期及估計預(yù)后。第57頁,共79頁，2024年2月25日，星期天PSC鑒別診斷硬化性膽管癌原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）繼發(fā)性膽管炎特發(fā)性成人膽管減少癥自身免疫性肝炎（AIH）第58頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第60頁,共79頁，2024年2月25日，星期天自身免疫重疊綜合癥（Autoimuneoverlapsyndromes）AIH在臨床表現(xiàn)，生化檢驗和組織學等方面與PSC有重疊膽管異常改變者應(yīng)診斷為PSC，具備典型的組織學(小葉肝炎，伴或不伴橋接壞死)和免疫學特點(自身抗體如ANA、SMA、LKM和SLA等陽性)應(yīng)診斷AIH國際自身免疫性肝炎組（IAIHG）推薦的計分系統(tǒng)用于AIH診斷第61頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸膽紅素產(chǎn)生過多缺血性肝炎病毒性或藥物性肝炎良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽肝外膽道阻塞Gilbert病靜脈內(nèi)高營養(yǎng)第62頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸膽紅素產(chǎn)生過多輸血(輸紅細胞)溶血血腫吸收其它溶血原因(如溶血疾病)以非結(jié)合膽紅素為主第63頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸缺血性肝炎左心衰竭出血敗血癥呼吸衰竭術(shù)后數(shù)日ALT/AST,LDH顯著升高,伴總膽紅素升高和PT延長第64頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸病毒性或藥物性肝炎HAVHBVHCVHEV藥物(麻醉藥,圍手術(shù)期和術(shù)后用藥)ALT/AST輕到中度升高,可伴有總膽紅素升高第65頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸良性手術(shù)后肝內(nèi)淤膽膽紅素排泄障礙輸紅細胞后溶血肝血液灌流減少內(nèi)毒素血癥輕度至顯著ALP和膽紅素增高第66頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸肝外膽道阻塞膽道內(nèi)殘留結(jié)合膽管損傷膽管滲漏手術(shù)后胰腺炎輕到中度膽紅素,ALP,AST,ALT升高第67頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸Gilbert病遺傳缺陷輕度非結(jié)合膽紅素升高第68頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸靜脈內(nèi)高營養(yǎng)熱量和蛋白質(zhì)攝入過度ALT,AST,ALP或膽紅素升高第69頁,共79頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)后黃疸預(yù)防術(shù)前肝功能評估仔細詢問病史和體格檢查實驗室檢查腹部超聲檢查急性肝病,ALT>4ULN伴SB升高,擇期手術(shù)酗酒史AST/ALT>3ULN,比值>2,戒酒1-2月手術(shù)合并慢性肝病,Child-Pugh評分第70頁,共79頁，2024年2月25日，星期天治療第71頁,共79頁，2024年2月25日，星期天治療病因治療補充營養(yǎng)和維生素藥物治療內(nèi)鏡治療外科治療肝移植第72頁,共79頁，2024年2月25日，星期天藥物治療(1)熊去氧膽酸（UD