腫瘤感染患者的治療

關(guān)于腫瘤感染患者的治療

內(nèi)容粒缺伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用腫瘤患者抗感染診療策略腫瘤患者感染的特點(diǎn)第2頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤病人感染的特點(diǎn)宿主的易感因素主要的病原學(xué)類型腫瘤并發(fā)感染的臨床特點(diǎn)第3頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天易感因素惡性腫瘤本身與免疫缺陷有關(guān)粒細(xì)胞減少(反復(fù)多次接受化療、放療)生理性局部防御屏障破壞(腫瘤局部浸潤(rùn)、手術(shù)切除、創(chuàng)傷性操作，人體正常解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化)免疫抑制劑的使用（皮質(zhì)激素）營(yíng)養(yǎng)衰竭，加重免疫功能障礙第4頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天病原學(xué)特點(diǎn)60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開(kāi)始有上升的趨勢(shì)原因：廣泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率均達(dá)到9%～16%，個(gè)別達(dá)30%以上第5頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤并發(fā)感染的臨床特點(diǎn)(1)臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應(yīng)不完全,

發(fā)熱常為唯一表現(xiàn)(2)診斷困難,多次血液、體液等標(biāo)本培養(yǎng)致病菌的陽(yáng)性率不一致(3)感染的常見(jiàn)部位是上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流(4)感染易擴(kuò)散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高第6頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

內(nèi)容粒缺伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用腫瘤患者抗感染診療策略腫瘤患者感染的特點(diǎn)第7頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用抗菌藥物策略5W原則WhetherWhereWhatWhichWhen第8頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天Whether：是否存在感染全面仔細(xì)分析腫瘤患者病情，掌握其基礎(chǔ)疾病，既往病史，發(fā)病誘因以及近期腫瘤治療干預(yù)手段；仔細(xì)系統(tǒng)的臨床查體和客觀性檢查，如超聲、影像學(xué)檢查等；必要的實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，血液標(biāo)本、引流液、漿膜腔積液培養(yǎng)；CRP、PCT，G試驗(yàn)，GM試驗(yàn)等第9頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天Where：感染的可能部位口腔粘膜、食道、鼻腔、鼻竇胸腔、肺腹腔、胃腸道、肝臟、膽道等中心靜脈插管傷口，局部蜂窩織炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)泌尿道對(duì)于有相關(guān)臨床癥狀體征的部位進(jìn)行針對(duì)性檢查，影像學(xué)、超聲等，并力爭(zhēng)在第一時(shí)間獲取相關(guān)部位標(biāo)本進(jìn)行涂片、培養(yǎng)，甚至組織學(xué)檢查或者相應(yīng)免疫學(xué)檢查，以明確感染部位。第10頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天What：導(dǎo)致感染的致病菌參照感染的部位呼吸道、胸腔：G+球菌：葡萄球菌

G-桿菌：肺炎克雷伯菌、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌以及陰溝腸桿菌等真菌：曲霉菌腹腔、盆腔:G-桿菌(腸桿菌屬)、腸球菌、厭氧菌皮膚、導(dǎo)管相關(guān)性：G+球菌(葡萄球菌)、真菌(念珠菌)強(qiáng)調(diào)不同時(shí)間、不同地域、不同病區(qū)的流行病學(xué)第11頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天Which：臨床選用何種抗生素發(fā)揮抗生素的最優(yōu)化的臨床效應(yīng),依據(jù)抗菌素抗菌作用與其藥物濃度或時(shí)間的相關(guān)性，將抗菌素分為：濃度依賴性抗菌藥物和時(shí)間依賴性抗菌藥物。選擇靶組織濃度高的抗生素。第12頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天When：使用抗生素時(shí)機(jī)第13頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天When：停用抗生素時(shí)機(jī)我國(guó)衛(wèi)生部等頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)于抗感染療程的敘述是:療程因感染不同而異。一般是體溫正常，癥狀消失后72--96h；對(duì)于特殊的疾病，療程要延長(zhǎng)。經(jīng)治療后臨床療效評(píng)價(jià)顯效以上，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)顯示病原菌被清除，呼吸道感染細(xì)菌學(xué)檢查病原菌被清除或經(jīng)臨床討論認(rèn)定為定植菌。第14頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

內(nèi)容粒缺伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用腫瘤患者抗感染診療策略腫瘤患者感染的特點(diǎn)第15頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天粒缺/粒缺伴發(fā)熱定義中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）的定義：

–ANC＜0.5×109/L或預(yù)計(jì)48小時(shí)內(nèi)ANC將＜0.5×109/L術(shù)語(yǔ)“嚴(yán)重的”中性粒細(xì)胞減少ANC＜0.1×109/L中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(粒缺性發(fā)熱)的定義：

單次口溫測(cè)量≥38.3℃或口溫≥38.0℃且持續(xù)1hFebrileNeutropenia（FN）發(fā)熱在粒缺腫瘤患者較為常見(jiàn)

–化療≥1個(gè)周期的實(shí)體瘤患者約10

50%出現(xiàn)發(fā)熱

–

化療≥1個(gè)周期的血液惡性腫瘤患者80%以上出現(xiàn)發(fā)熱第16頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低感染發(fā)生率越高<100101-500501-1000粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞減少>1000感染比例(%)粒細(xì)胞數(shù)(mm3)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100/l時(shí)，患者發(fā)生感染的比例最高NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.第17頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤粒缺發(fā)熱多由感染所致粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，64.5%的發(fā)熱由感染所致SacarSetal.JInfectDevelopingCountries2008;2(5):359-363.第18頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天粒缺性發(fā)熱的發(fā)病率/死亡率粒缺性發(fā)熱的發(fā)病率

AML誘導(dǎo)化療70

90%

老年人接受CHOP35

45%

NHL患者化療10

20%粒缺性發(fā)熱的估計(jì)死亡率

血液惡性腫瘤可達(dá)11%

實(shí)體瘤

5%–G+細(xì)菌

5%–G-細(xì)菌

18%第19頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第20頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天粒缺伴發(fā)熱抗菌藥物臨床應(yīng)用指南粒缺性發(fā)熱常見(jiàn)病原菌粒缺性發(fā)熱高危和低危患者的識(shí)別初次評(píng)估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及更換方法經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程抗菌藥物預(yù)防給藥第21頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天盡早抗菌治療??！絕大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，也無(wú)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果。專家組還是推薦對(duì)每位粒缺性發(fā)熱患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，因?yàn)檫@些患者的感染有可能迅速進(jìn)展，早期處理可以大幅改善臨床結(jié)局。第22頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天常見(jiàn)細(xì)菌病原體分布G-菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌G+菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬。第23頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)生嚴(yán)重感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

低危患者：中性粒細(xì)胞缺乏預(yù)期在7天內(nèi)消失無(wú)活動(dòng)性內(nèi)科合并癥同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定不嚴(yán)格符合低危標(biāo)準(zhǔn)的任何患者均應(yīng)按照高危患者指南進(jìn)行治療第24頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)生嚴(yán)重感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高?；颊撸悍弦韵氯我豁?xiàng)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（≤0.1×109/L）或預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7天有任一種內(nèi)科合并癥，包括：血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，吞咽困難消化道癥狀，包括腹痛、惡性、嘔吐或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神狀態(tài)的改變血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，或有慢性肺部疾病肝、腎功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min)第25頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天初次評(píng)估實(shí)驗(yàn)室檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度血培養(yǎng)至少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來(lái)自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈無(wú)中心靜脈插管：來(lái)自不同穿刺部位可疑感染部位培養(yǎng)患者體重<40kg時(shí)，血培養(yǎng)體積應(yīng)小于總血容量的1%FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93第26頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療目的降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全性的藥物原則是覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見(jiàn)和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果第27頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天美羅培南-西司他丁亞胺培南-西司他丁帕尼培南-倍他米隆頭孢吡肟頭孢他啶哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦單藥治療----抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類高?；颊咦≡红o脈經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療第28頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天初始治療加用萬(wàn)古霉素并不能使發(fā)熱時(shí)間縮短或總病死率明顯降低。凝固酶陰性葡萄球菌是粒缺患者中最常見(jiàn)的血流感染病因，但該類病原菌致病毒力較弱、很少引起病情迅速惡化。過(guò)度應(yīng)用萬(wàn)古霉素還可能導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)，并可能導(dǎo)致腸球菌屬耐藥發(fā)生和金黃色葡萄球菌屬敏感性下降。不推薦萬(wàn)古霉素（或其他抗需氧G+活性藥物）作為標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物的一部分特定情況下可以考慮使用第30頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；影像學(xué)確診的肺炎；在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌；臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)抽取的外周血標(biāo)本）；任一部位的皮膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。需聯(lián)合使用抗G+菌藥物第31頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）疑有或確診為抗菌素耐藥：

在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬(wàn)古霉素）第32頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥MSRA：早期加用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素。VRE：早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素。ESBLs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類。KPCs：考慮早期應(yīng)用多黏菌素-黏菌素或替加環(huán)素。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）

第33頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天低危患者初始治療對(duì)于低?；颊?，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。第34頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天初始治療是否抗真菌？中性粒細(xì)胞缺乏早期初次發(fā)熱原因極少由真菌引起；但可見(jiàn)于長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞缺乏經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療第1周后。酵母菌，主要是念珠菌屬，可能會(huì)引起黏膜表面的淺表感染（例如鵝口瘡）；化療引起的黏膜炎又可能破壞這一屏障，從而使念珠菌進(jìn)入血液。深部組織念珠菌病，例如肝臟或肝脾疾病、食管炎或心內(nèi)膜炎，較為少見(jiàn)。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒細(xì)胞減少≥2周后才最有可能引起威脅生命的鼻竇和肺部感染。第35頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及方法更改初始抗菌治療方案應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)分層、確診感染的病原菌和患者對(duì)初始治療的反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合判斷。極少需要對(duì)病情穩(wěn)定但有無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進(jìn)行初始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性更換。對(duì)于反復(fù)或持續(xù)性發(fā)熱患者，也應(yīng)考慮到非感染性發(fā)熱的可能，例如藥物相關(guān)性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。第36頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天如果首先應(yīng)用萬(wàn)古霉素或其他覆蓋G+的抗菌藥物那么在未發(fā)現(xiàn)G+感染證據(jù)時(shí)應(yīng)盡早停用抗G+藥物。有持續(xù)性發(fā)熱但無(wú)明確來(lái)源、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的粒缺患者，應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至能夠覆蓋耐藥性G-和G+以及厭氧菌和真菌。加用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療：1、應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4-7天后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高危患者

2、預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)>10d的患者更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及方法第37頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期間（直至ANC≥0.5ⅹ109/L），如臨床需要用藥時(shí)間可適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)。對(duì)于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位。對(duì)無(wú)法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細(xì)胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在ANC≥0.5ⅹ109/L時(shí)停藥。如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實(shí)感染的所有癥狀和體征消失、仍然存在中性粒細(xì)胞缺乏的患者可以考慮執(zhí)行預(yù)防性用藥方案直至血細(xì)胞恢復(fù)。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程第38頁(yè),共42頁(yè)，20