胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征

關(guān)于胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征1921年，Achard和Their首先發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與高雄激素血癥有關(guān);1935年，SteinandLeventhal首先提出PCOS;1976年，Kahn和同事發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥、胰島素抵抗和黑棘皮癥有關(guān);1980年，Burghen首先提出PCOS與高雄激素血癥、高胰島素血癥有關(guān);背景第2頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天Figure2.Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalhypertrophy(leftpanel).Athigherpower(x100)islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma(rightpanel).Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels.第3頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天一、胰島素與卵巢功能的關(guān)系第4頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素通過(guò)IGF-1受體刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及孕酮(細(xì)胞色素p-450c17α17α-羥化酶)胰島素抑制肝臟分泌SHBG雄激素的效應(yīng)胰島素抑制肝臟合成IGFBP-1IGF-1的效應(yīng)同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡閉鎖上調(diào)IGF-1受體第5頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancytochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochrome

P450c17activity.第6頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天二、胰島素抵抗與PCOS第7頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素及其受體的結(jié)構(gòu)胰島素是胰腺Langerhans小島上的β-細(xì)胞產(chǎn)生多肽，由A鏈(21AAs)和B鏈(30AAs)構(gòu)成。胰島素受體由兩個(gè)α-亞單位（135kDa）和兩個(gè)β-亞單位(95kDa)構(gòu)成的異構(gòu)四聚體。

α-亞單位：存在于細(xì)胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結(jié)合位點(diǎn)；

β-亞單位：三種類(lèi)型：細(xì)胞膜外、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿內(nèi)，后者含有ATP結(jié)合位點(diǎn)和幾個(gè)酪氨酸自動(dòng)磷酸化位點(diǎn)。第8頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素的作用機(jī)理（1）胰島素受體β-亞單位的酪氨酸位點(diǎn)磷酸化胰島素胰島素受體α-亞單位獲得激酶活性，細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化胰島素受體底物（IRS）突變胰島素抵抗基因OGTTPCOS高胰島素血癥第9頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimerslinkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor’styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.胰島素的作用機(jī)理（2）第10頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素抵抗的機(jī)理(1)受體與胰島素的結(jié)合或者受體親和力無(wú)改變50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR絲氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信號(hào)傳導(dǎo)受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）第11頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin.TheactivationofPI3-K(PI3-kinase)bytyrosine-phosphorylatedIRS-1appearstobethepathwayforinsulin-mediatedglucosetransport.TheRas-MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis.胰島素抵抗的機(jī)理（2）第12頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天IR絲氨酸磷酸化因子IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC-1/TNF-a胰島素抵抗的機(jī)理（3）抑制IR酪氨酸激酶活性第13頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天Figure14.Insulinresistancein50%ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane-associatedfactor,presumablyaserine/threoninekinase,thatserine-phosphorylatestheIR-inhibitingsignaling.SerinephosphorylationofIRS-1appearstobethemechanismforTNF-mediatedinsulinresistance.ThemembraneglycoproteinPC-1alsoinhibitsIRkinaseactivity,butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor.Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptor’styrosinekinaseactivity.胰島素抵抗的機(jī)理（4）第14頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天FIG.2.anormal(control),aPCOSwomanwithnormalinsulin-stimulatedtyrosinephosphorylation(PCOS-nl)andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosine.Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin-stimulatedphosphorylationinthePCOS-serb-subunits.Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine,andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS-serb-subunits.第15頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天FIG.3.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.第16頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天NIDDMIR數(shù)目/IR磷酸化/葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素刺激的肌糖原合成高血糖癥代償PCOS與NIDDM的關(guān)系(1)第17頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天PCOSIR傳導(dǎo)信號(hào)起始階段異常

IR磷酸化獨(dú)特類(lèi)型

PCOS-相關(guān)的胰島素抵抗與其它NIDDM基因相區(qū)別PCOS與NIDDM的關(guān)系（2）第18頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天PCOS是NIDDM的一個(gè)獨(dú)特的亞型對(duì)患有PCOS的絕經(jīng)后婦女，PCOS及葡萄糖不耐受的研究顯示PCOS-相關(guān)的胰島素抵抗使患NIDDM的危險(xiǎn)顯著增加。第19頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天

降低雄激素水平不能完全恢復(fù)胰島素敏感性。雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素能引起胰島素抵抗?第20頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天高胰島素血癥能引起高雄激素血癥？在PCOS病人，高胰島素血癥能增加雄激素水平。胰島素通過(guò)IR直接介導(dǎo)，而不是占據(jù)了IGF-I受體。類(lèi)固醇合成異常。降低胰島素水平卻未改變高雄激素的異常。第21頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天FIG.6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17,thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis,couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS.Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen.RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease.Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance.第22頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天三、PCOS的診斷第23頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天PCOS的定義(1)

（1990年NIH標(biāo)準(zhǔn)）慢性無(wú)排卵（Chronicanovalation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）（臨床或生化）(clinicalorbiochemical)排除其他代謝異常（Exclusionofotheretiologies）第24頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天PCOS的定義(2)

（2003年標(biāo)準(zhǔn)）少或無(wú)排卵（Oligoand/oranovulation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）

(clinicaland/orbiochemical)多囊卵巢（Polycysticovaries）

(2outof3criteria)

排除其他代謝異常（Exclusionofotheretiologies）

第25頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天

PCOS的定義(3)高雄激素血癥（Hyperandrogenism）卵巢功能異常（Ovulatorydysfunction）排除其他代謝異常（Theexclusionofspecificdisorders）PCO不是必需的診斷要求LH/FSH比值也不是必需的診斷要求第26頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天胰島素抵抗的診斷

餐后2小時(shí)胰島素水平＞100μU/mlGLU/INS＞4.5INS/GLU＜0.3重疊臨床檢測(cè)與胰島素水平并不完全相關(guān)所有的PCOS病人所有的肥胖婦女第27頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天四、胰島素抵抗的處理第28頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天雙胍類(lèi)藥物二甲雙胍(如格華止)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如開(kāi)博通、蒙諾)胰島素增敏劑(如羅格列酮)飲食和運(yùn)動(dòng)降低胰島素抵抗的方法第29頁(yè),共36頁(yè),2024年2月25日，星期天飲食和運(yùn)動(dòng)療法限制熱量或減輕體重的飲食胰