糖尿病和高血脂癥個體化藥物治療

關(guān)于糖尿病和高血脂癥個體化藥物治療個體化藥物治療PolymorphicmetabolicenzymeDrugspharmacokineticspharmacodynamicsPolymorphictransporterPolymorphicreceptor第2頁,共75頁，2024年2月25日，星期天個體化藥物治療個體化醫(yī)學的基礎(chǔ)基因在所有人類疾病和健康中起重要作用人類基因組序列為發(fā)現(xiàn)疾病基因提供了基礎(chǔ)遺傳信息對疾病診斷、治療和預后有重要作用

個人遺傳信息在醫(yī)療保健中起著重要作用遺傳信息已用于藥物的開發(fā)和評價個體化治療(personalizedtherapy)利用先進的分子生物學技術(shù)對不同個體的藥物相關(guān)基因進行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實施給藥方案，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥，以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔。第3頁,共75頁，2024年2月25日，星期天PrevalenceofT2DM糖尿病個體化藥物治療第4頁,共75頁，2024年2月25日，星期天糖尿病個體化藥物治療糖尿病概況藥物效應個體差異個體化用藥磺脲類噻唑烷二酮類氯茴苯酸類雙胍類CYP450轉(zhuǎn)運體OAYP,OCT,MDRPPAR過氧化物酶體增生激活受體(PPAR

)發(fā)生與致病治療第5頁,共75頁，2024年2月25日，星期天糖尿病概況糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中國是第3位致死因素。目前全球約有2.39億人患有糖尿病。中國約有2500萬糖尿病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達到4000萬人。到2025年，中國患者預計可達5000萬以上。在發(fā)達國家上升45％，在發(fā)展中國家上升200％糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯第6頁,共75頁，2024年2月25日，星期天糖尿病發(fā)生與致病一、糖尿病由于遺傳、環(huán)境、免疫等因素相互作用，導致胰島素分泌絕對或相對不足，引起蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。典型特征：高血糖為主要標志，并伴有“三多一少”癥。診斷：空腹血糖：≥7mmol/L

或餐后血糖：≥11.1mmol/L

三多：多飲、多食、多尿一少：體重減少第7頁,共75頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)第8頁,共75頁，2024年2月25日，星期天糖尿病并發(fā)癥的分類

急性慢性

大血管微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)第9頁,共75頁，2024年2月25日，星期天臨床分型妊娠期才發(fā)現(xiàn)或才被診斷的糖尿病或糖耐量異常。2型糖尿病1型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊類型胰島β細胞破壞，使胰島素分泌絕對不足。多見于青少年，必須用胰島素治療胰島素分泌異常和靶組織對胰島素敏感性降低。多見于中老年，（多）飲食控制＋口服降糖藥；（少）用胰島素胰島細胞功能的遺傳缺陷胰島素作用的遺傳缺陷內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病感染、藥物或化學物質(zhì)等。包括營養(yǎng)不良型、繼發(fā)性糖尿病等第10頁,共75頁，2024年2月25日，星期天糖尿病發(fā)病機制

1型糖尿病發(fā)病機制環(huán)境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4病毒感染（柯薩奇）某些食物（牛奶）、化學制劑胰島B細胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細胞進行性廣泛破壞達90%以上至完全喪失第11頁,共75頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的發(fā)病機制遺傳環(huán)境2型糖尿病正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動2030405060年齡(歲)糖尿病發(fā)病機制第12頁,共75頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的治療目前不能根治主要是：控制血糖到正常水平，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。藥物包括：胰島素和口服降糖藥。治療糖尿病的原則總體原則：早期治療、長期治療、綜合治療、治療措施個體化治療要點：國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出糖尿病現(xiàn)代治療的5個要點：糖尿病教育、飲食控制、運動治療、血糖監(jiān)測、藥物治療治療目標：糾正代謝紊亂，消除糖尿病及其相關(guān)問題的癥狀，防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長壽命，降低病死率，提高生活質(zhì)量。第13頁,共75頁，2024年2月25日，星期天口服降糖藥分類針對胰島素不足的藥物

1、β細胞修復劑或再生劑

2、胰島素制劑

3、胰島素降解抑制劑

4、胰島素促泌劑

（1）磺酰脲類藥物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）類胰高糖素肽-1針對胰島素抵抗的藥物

1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）

2、雙胍類藥物

3、胰島素受體激動劑

4、L-酪氨酸衍生物

5、化學元素針對葡萄糖產(chǎn)生過多的藥物

1、α-葡萄糖苷酶抑制劑

2、糖異生抑制劑口服降糖藥第14頁,共75頁，2024年2月25日，星期天常用口服降糖藥的應用劑量范圍類別藥物劑量范圍磺脲類甲苯磺丁脲500－2000mg/日格列吡嗪2.5～20mg/日格列美脲1－6mg/日格列喹酮15～180mg/日格列本脲5－10mg/日噻唑烷二酮類羅格列酮4－8mg/日吡格列酮15－30mg/日氯茴苯酸類瑞格列奈0.5－4mg/日那格列奈60－120mg/日雙胍類苯乙雙胍25-75mg/日二甲雙胍250mg－750mg/日藥物效應多態(tài)性第15頁,共75頁，2024年2月25日，星期天治療個體差異常用口服降糖藥的應用劑量范圍波動幅度很大目前治療模式下存在問題——治療個體差異有研究表明，30％的患者在服用正常劑量的二甲雙胍時會出現(xiàn)較為明顯的胃腸道反應，少數(shù)患者還會發(fā)生更為嚴重的乳酸性酸中毒口服降糖藥藥在療效和不良反應存在明顯個體差異，呈現(xiàn)多樣化結(jié)果BaileyCJ．BiguanidesandNIDDM．DiabetesCare1992；15：755-772．第16頁,共75頁，2024年2月25日，星期天類別藥物相關(guān)基因磺脲類甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C19格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲噻唑烷二酮類羅格列酮CYP2C8CYP2C9PPARr曲格列酮吡格列酮氯茴苯酸類瑞格列奈CYP2C8CYP3A那格列奈雙胍類苯乙雙胍OCT1OCT2二甲雙胍常用口服降糖藥與影響其療效的相關(guān)基因第17頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝酶的遺傳變異1.

CYP450(cytochromeP450)

Catabolizingdrugintoinactivemetabolites

Bioactivatingprodrugsintotheiractiveforms第18頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝酶的遺傳變異降糖藥相關(guān)CYP450主要多態(tài)性CYP2C9*3:導致代謝活性降低CYP2C8*3:導致代謝活性降低CYP2C19*2、*3:導致代謝活性缺失

CYP3A5*3:導致代謝活性降低第19頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物轉(zhuǎn)運體的遺傳變異有機陰離子轉(zhuǎn)運多體OATP有機陰離子轉(zhuǎn)運體OCT多藥耐藥相關(guān)蛋白MDR2.肝轉(zhuǎn)運蛋白第20頁,共75頁，2024年2月25日，星期天藥物代謝酶的遺傳變異肝轉(zhuǎn)運蛋白基因相關(guān)多態(tài)性SLCO1B1T521C、－11187G>A:轉(zhuǎn)運功能降低OCT1P341L、P283L:轉(zhuǎn)運功能降低或缺失MDR1C3435T、G2677T：轉(zhuǎn)運功能降低第21頁,共75頁，2024年2月25日，星期天受體的遺傳變異3.過氧化物酶體增生激活受體(PPAR

)高選擇性和強激動藥為噻唑烷二酮類（TZDs）:羅格列酮、吡格列酮等屬激素受體超家族，在脂肪、肌肉、肝中表達為人胰島素作用的關(guān)鍵靶組織為基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控因子；被激活后調(diào)控與胰島素效應有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運、利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)。相關(guān)突變：Pro12Ala，導致受體敏感性增加第22頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療磺酰脲類藥物作用機制：刺激胰島b細胞分泌胰島素可與b細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca2+通道，細胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌代表性藥物：第一代：甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等第23頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療磺酰脲類藥物降糖機制第24頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療磺酰脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第25頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療SUR1高親和力磺脲類受體1，作為ATP敏感鉀通道的一種亞基，起著調(diào)控血糖引起的胰腺b細胞分泌胰島素的重要作用，因此該受體基因變異也將影響胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量。有2種功能意義的基因突變，其中第22外顯子ACC-->ACT沉默突變的頻率在NIDDM患者中為7%，顯著高于正常對照組2%（P=0.0008）。第24內(nèi)含子-3t>c突變在NIDDM中頻率為62%，高于正常對照組46%（P<0.0001）。22外顯子C/T或T/T

和24內(nèi)含子-3c/-3c聯(lián)合突變的基因型在NIDDM病人中為8.9%，顯著高于正常對照0.5%。第26頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療CYP2C9*3基因型決定甲苯磺丁脲的體內(nèi)代謝清除率CYP2C9*3雜合子體內(nèi)甲苯磺丁脲清除率約為野生純合子的一半，意味著這種基因型的人將具有較高的血藥濃度。CYP2C9等位基因主要有三種，即野生型(CYP2C9*1)、R144C突變體(CYP2C9*2)、I359L突變體(CYP2C9*3)其中CYP2C9*2在東方人中極為罕見。CYP2C9*3在中國人中頻率為2%。第27頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療氯磺丙脲在CYP2C9*3突變個體中具有較高的AUC,MR和較低的清除率BrJClinPharmacol2005；59:5552–563第28頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療比較不同CYP2C9基因型個體格列本脲和列美脲的藥代動力學參數(shù)0123457912Time(h)020406080100120140Glyburide(ng/mL)123457912Time(h)001020304050Glimepiride(ng/ml)▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲●●●●●●●●●●●●████████████●█▲CYP2C9*1/*3orCYP2C9*1/*2CYP2C9*1/*1CYP2C9*2/*31001234579120.1110█●●●●●●●●●●●●●████████████▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲Time(h)Glimepiride(ng/ml)●●●●●●●●●●●●▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲●█▲████████████CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*2CYP2C9*1/*100.11234579121101001000Glyburide(ng/mL)Time(h)●●●●●●●●●●●███████████▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲ClinPharmacolTher2002;72:326-32第29頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療CYP2C9*3突變個體中，格列苯脲降糖效應明顯強于野生型純合子ClinPharmacolTher2005;78:370-7第30頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療對甲苯磺丁脲的弱反應者基因型：Exon18C/TorT/TExon16c/tort/tSUR1EXON18759ACC->ACT（Thr－Thr）EXON16(nt－3)C->TMedSciMonit,2002;8(7):CR512-515第31頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療磺酰脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲

格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比較第32頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療磺脲類小結(jié)CYP2C9是參與磺脲類藥物代謝的主要藥物代謝酶，其中*3突變病人服用磺脲類血藥濃度較正常高，療效較好的同時產(chǎn)生低血糖反應的可能性也大；SUR1受體Exon18C/TorT/T＋Exon16C/TorT/T聯(lián)合突變者對磺脲類引起的血漿C肽反應和胰島素反應均下降。臨床醫(yī)生應根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量。第33頁,共75頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物的個體化治療噻唑烷二酮類作用機制：降糖作用：競爭性激活肌肉、脂肪組織的過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用，提高骨骼肌、脂肪組織胰島素敏感性。代表性藥物：羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮等也稱格列酮類藥物，是胰島素增敏劑第34頁,共75頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物的個體化治療噻唑烷二酮類脂肪細胞-胰島素敏感性

=-葡萄糖轉(zhuǎn)化 -脂肪合成ˉ抑制脂肪分解和FFA排出ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-胰島素分泌

?第35頁,共75頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物的個體化治療PPAR

的Pro12Ala多態(tài)性對羅格列酮在II型糖尿病治療中的效應的影響在羅格列酮治療中，PPAR

基因攜帶Pro12Ala基因型的病人比攜帶Pro12Pro基因型的病人有更好的治療效應ClinPharmacolTher

2005;78:202-8.第36頁,共75頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物的個體化治療Pro12Ala突變是服用PPAR激動劑后導致藥源性水腫的危險因子。(hazardratio4.42,P=0.0081)受體敏感性增加不僅可加強治療效果，還可能與藥物不良反應增大有關(guān)。第37頁,共75頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類藥物的個體化治療噻唑烷二酮類小結(jié)噻唑烷二酮類主要由CYP2C8代謝，CYP2C9參與部分，但是CYP2C8*3在東方人罕見，而CYP2C9參與代謝的比例過小，所以兩種基因的多態(tài)性對藥物代謝影響不大。PPARr的12位突變引起受體敏感性增加，導致降糖效果增加同時副作用風險增大，如水腫。第38頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47氯茴苯酸類第39頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療作用機制：與SU類似，作用位點也是胰島β細胞膜的K+－ATP，促進胰島素的分泌。

模擬胰島素生理性分泌：恢復餐后早期胰島素分泌時相的作用更顯著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、發(fā)生低血糖的機會更低。代表性藥物：瑞格列奈，那格列奈也稱促胰島素分泌藥氯茴苯酸類第40頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療SLCO1B1521CC個體瑞格列奈AUC0-∞及Cmax明顯高于521TC及521TT●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●01234570246810Repaglinide(ng/mL)●SLCO1B1-11187GA(n=8)SLCO1B1-11187GG(n=48)●Changeinbloodglucose(mmol/L)0123457-2-1012●SLCO1B1-11187GG(n=48)●SLCO1B1-11187GA(n=8)●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●Time(h)SLCO1B1-11187G＞A雜合子個體有更高的瑞格列奈的AUC;與降糖效應有明顯聯(lián)系第41頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,andCYP3A5等基因多態(tài)性對瑞格列奈降糖作用的影響ClinPharmacolTher2005;77:468-78第42頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療AUCandCmax

ofnateglinideweresignificantlyhigherinSLCO1B1T521Ccarriers.BrJClinPharmacol2006；June第43頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療瑞格列奈的血漿藥物濃度與CYP2C8基因多態(tài)性相關(guān)：CYP2C8*1/*3導致降低，ClinPharmacolTher2003;74:380-7；2005；77：468■■■■■■■■■■▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲■■■■■■■■■■■■8765432100123457●■CYP2C8*1/*1CYP2C8*1/*3CYP2C8*1/*4Time(h)Repaglinide(ng/mL)●●●●●●●●●●●●▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲▲●0.010.1110Repaglinide(ng/mL)0123457●●●●●●●●●●●Time(h)■■CYP2C8*1/*1(n=19)CYP2C8*1/*3(n=6)Cmax(ng/mL)5.8±2.43.6±0.9*AUC0-12(ng·h/mL)7.3±3.44.1±0.7?AUC0-∞(ng·h/mL)7.5±3.74.1±0.7?與CYP2C8*3功能降低不符，可能原因CYP2C8*3的底物特異性其他代謝途徑（CYP3A）代償性功能增高；CYP2C8*3可能和一未知導致瑞格列奈血藥濃度降低的多態(tài)性連鎖CYP2C8*3改變某些生理功能，導致瑞格列奈清除率增高第44頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療那格列奈(nateglinide)的藥物代謝動力學受SLCO1B1T521C

多態(tài)性影響SLCO1B1genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC0-8(ng·h/mL)AUC0-

(ng·h/mL)521TT2708±2441.24±0.125350.3±529.75705.1±523.4521TC&521CC4887±4751.84±0.3110156.9±667.610829.1±824.4Pvalue<0.0010.05<0.001<0.001第45頁,共75頁，2024年2月25日，星期天氯茴苯酸類藥物的個體化治療氯茴苯酸類小結(jié)主要經(jīng)CYP2C8代謝，其*3突變可能影響藥物代謝;CYP3A代謝作用小，其基因多態(tài)性影響不大;CYP2C9*3可能增強藥物療效。均由OATP1B1（SLCO1B1）轉(zhuǎn)運進入肝臟進行清除，其功能變異T521C/-11187G>A導致該類藥的清除減慢和降糖效應增強。第46頁,共75頁，2024年2月25日，星期天雙胍類藥物的個體化治療雙胍類作用機制：抑制糖原異生，減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生，增加肌肉、脂肪組織對胰島素的敏感性。促進組織對葡萄糖攝取和降低葡萄糖在腸道的吸收。代表性藥物：二甲雙胍（甲富明）、苯乙雙胍（苯乙富明）第47頁,共75頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍在肝臟發(fā)揮作用但基本不經(jīng)肝代謝由OCT1轉(zhuǎn)運進入肝細胞由OCT2分泌進入腎小管排泄

OCT1和OCT2的基因突變可能影響二甲雙胍的腎清除率和肝臟對藥物的攝取，進而影二甲雙胍的藥動學和降糖效應。30%70%雙胍類藥物不經(jīng)肝臟代謝，主要以原形經(jīng)腎排出雙胍類藥物的個體化治療第48頁,共75頁，2024年2月25日，星期天OCT1408Met>Val

基因多態(tài)性是二甲雙胍療效的預測因子Responder(n=24)Nonresponder(n=9)408Met>Val19%28%（predictive

accuracy=55.5%,P<0.05)SubsequentstudyindicatedthatOCT1mRNAlevelstendedtobelowerinhumanliverswiththe408Met(1222A)variant,thoughthedifferencesdidnotreachthelevelofsignificance.JHumGenet.2006Nov.17雙胍類藥物的個體化治療第49頁,共75頁，2024年2月25日，星期天雙胍類小結(jié)具有OCT1突變等位基因的個體轉(zhuǎn)運二甲雙胍進入肝細胞的能力顯著降低，進一步影響藥物藥動學和藥效學過程。與OCT1比較，OCT2對二甲雙胍具有更強的轉(zhuǎn)運活性。因此，OCT2轉(zhuǎn)運效能的改變對藥物的反應性影響更大。中國人群中攜帶OCT2-A270S（808G>T）突變等位基因的個體具有較低的二甲雙胍腎清除率。雙胍類藥物的個體化治療第50頁,共75頁，2024年2月25日，星期天高血脂癥個體化用藥高脂血癥個體化用藥第51頁,共75頁，2024年2月25日，星期天高血脂癥概況他汀類藥物概況個體化用藥藥動學相關(guān)的基因多態(tài)性藥效學相關(guān)的基因多態(tài)性作用機制個體化差異發(fā)生與致病治療高血脂癥個體化用藥第52頁,共75頁，2024年2月25日，星期天高脂血癥概況流行病調(diào)查資料顯示冠心病發(fā)病率與死亡率呈上升趨勢；冠心病是多危險因素所致的慢性疾??；血脂異常是冠心病最重要的危險因素32%26%30%戒煙1950s降壓1960s降膽固醇1970s第53頁,共75頁，2024年2月25日，星期天高脂血癥發(fā)生與致病高脂血癥由于脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常而使血漿中一種或多種脂質(zhì)水平高于正常范圍稱為高脂血癥?，F(xiàn)嚴格說來應稱為高脂蛋白血癥。血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL)降低也是一種血脂代謝紊亂。臨床表現(xiàn)脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS,產(chǎn)生CHD和圍血管病等高膽固醇血癥所引起的角膜弓(老年環(huán))

第54頁,共75頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)高脂血癥的分類按血脂水平分類

按病因分類原發(fā)性繼發(fā)性高膽固醇血癥高甘油三酯血癥混合型高脂血癥低高密度脂蛋白血癥環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結(jié)果。系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常。第55頁,共75頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白代謝機制第56頁,共75頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯（triglyceride,TG）膽固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(freefattyacid,FAA)特點：不溶于水載脂蛋白（apolipoprotein,Apo）+脂蛋白（溶于血漿運輸和代謝）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

血脂脂蛋白代謝機制第57頁,共75頁，2024年2月25日，星期天載脂蛋白種類：二十余種臨床意義較為重要且認識比較清楚的有(11種)Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-CⅢ、Apo-E、Apo-H、Apo-J和Apo(a)主要功能：提供脂蛋白結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)運脂類物質(zhì)活化相關(guān)的酶與細胞膜受體結(jié)合脂蛋白代謝機制第58頁,共75頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織極低密度脂蛋白VLDL乳糜微粒CM低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋HLDL轉(zhuǎn)運外源性甘油三酯TG到肝臟。轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯TG到脂肪及肌肉組織。吸收外周組織中多余膽固醇運至肝臟VLDL在血漿中的代謝物中密度脂蛋白IDL脂蛋白代謝機制第59頁,共75頁，2024年2月25日，星期天個體化醫(yī)學脂蛋白的代謝失常CM↑VLDL↑LDL↑家族性高Ch血癥高CM血癥Ⅲ型高脂蛋白血癥高脂血癥HDL↓AS→冠心病混合型高TG血癥IDL↑家族性高TG血癥Ⅱb家族性高Lp(a)血癥高血脂癥發(fā)病機制第60頁,共75頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白的臨床意義LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學修飾后的LDL,具有更強的致AS作用。HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護因子。CM、VLDL水平升高與AS和CHD有關(guān)高血脂癥發(fā)病機制第61頁,共75頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥物他汀類藥物即HMG－CoA還原酶抑制劑，是目前研究最廣泛，擁有病人數(shù)最多的一類調(diào)脂藥他汀類藥物已使全球數(shù)千萬患者從中受益，在我國已被廣大醫(yī)生公認為治療高脂血癥的一線藥物。

化學結(jié)構(gòu)與HMG-CoA極為相似，對膽固醇生物合成限速酶—HMG-CoA還原酶有特異的競爭性抑制作用，從而減少膽固醇的生成。使細胞內(nèi)膽固醇含量減少，從而刺激細胞合成LDL受體加速，使細胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強，導致血中VLDL殘粒及LDL的清除加速作用機制第62頁,共75頁，2024年2月25日，星期天常用他汀類藥物的應用劑量范圍藥物名別名常規(guī)劑量洛伐他汀(lovastatin)血脂康10-80mg/d

每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d

每晚頓服普伐他汀(pravastatin)普拉固10-40mg/d

每晚頓服氟伐他汀(fluvastatin)來適可20-80mg/d

每晚頓服阿托伐他（atorvastatin)立普妥10-80mg/d

每日一次藥物效應個體差異常用他汀類藥物的應用劑量范圍波動幅度很大第63頁,共75頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥物降低血漿低密度脂蛋白膽固醇的幅度在個體間差異由10％～70％不等常用他汀類藥物的應用劑量范圍波動幅度很大嚴重副反應例如橫紋肌溶解大多發(fā)生在使用劑量過大或同時服用影響該類藥物代謝的其他藥物情況下個體化用藥基因多態(tài)性藥效學相關(guān)的基因多態(tài)性藥動學相關(guān)的基因多態(tài)性Aguilar-SalinasCA,

Atherosclerosis,1998,141:203-207藥物效應個體差異第64頁,共75頁，2024年2月25日，星期天與他汀類藥物藥效學相關(guān)的基因多態(tài)性目前已發(fā)現(xiàn)多個可作為冠心病遺傳標記的基因位點突變，盡管攜帶不同突變等位基因的患者使用他汀類藥物治療后均會產(chǎn)生降脂效果，但他汀類藥物更傾向于改善攜帶高危心血管相關(guān)基因突變患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率。藥物效應個體差異第65頁,共75頁，2024年2月25日，星期天分子標記

相關(guān)生理功能高危等位基因1載脂蛋白E（ApoE）在肝臟參與合成極低密度脂蛋白，參與脂質(zhì)的準運和分布。ε4等位基因（與ε2和ε3等位基因比較）2β-纖維蛋白原促進動脈粥樣硬化斑塊的生成

-450G/A(野生型為-450G/G)3膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）膽固醇逆向轉(zhuǎn)運過程的關(guān)鍵蛋白，介導不同脂蛋白間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)換TapⅠ基因多態(tài)性的B1等位基因（對應的是B2的等位基因）4肝酯酶（HL）)脂解酶的一種，主要負責三酰甘油、LDL、HDL的代謝C等位基因（與T等位基因比較）藥效學相關(guān)的基因多態(tài)性與他汀類藥物反應性相關(guān)的分子標記第66頁,共75頁，2024年2月25日，星期天分子標記

相關(guān)生理功能高危等位基因5脂蛋白脂肪酶（LPL）脂蛋白脂肪酶對于乳糜微粒和VLDL中的三酰甘油代謝發(fā)揮重要作用Asp（9）Asn基因突變6血小板糖蛋白Ⅲ誘導血管內(nèi)皮細胞增殖PIA2

多態(tài)性7基質(zhì)降解酶Ⅰ一種基質(zhì)蛋白，同動脈粥樣硬化的血管重構(gòu)和粥樣斑塊的破裂有一定關(guān)聯(lián)性6A等位基因（與5A等位基因比較）8HMG-CoA還原酶膽固醇合成的限速酶，為他汀類藥物作用的靶標SNP12和SNP299膽固醇7α羥化酶和ABC轉(zhuǎn)運子G5/G8兩者共同影響肝細胞內(nèi)膽固醇含量ABCG8D19和CYP7A1啟動子A-204C多態(tài)性藥效學相關(guān)的基因多態(tài)性第67頁,共75頁，2024