抗血小板藥及抗凝藥分類及應(yīng)用

關(guān)于抗血小板藥及抗凝藥分類及應(yīng)用一、抗血小板藥物

第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（一）血小板在血栓形成中的作用：

第一相聚集：血小板粘附在異常或損傷的內(nèi)皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團(tuán)塊血栓第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復(fù)合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸TXA2血栓形成血管收縮IIb/IIIa（–）激活VWF第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（二）抗血小板藥物分類血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）替格瑞洛血小板纖維蛋白原受體拮抗劑

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1、血栓素A2抑制劑第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天阿司匹林

(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。適應(yīng)癥：抗血栓：本品對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用于預(yù)防一過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。用法用量：50mg~300mgq.d。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，如腹痛和胃腸道輕微出血，偶爾出現(xiàn)惡心、嘔吐和服瀉。增加“濕”性老年眼底黃斑病變概率。第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2、磷酸二酯酶抑制劑

第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（1）雙嘧達(dá)莫（潘生?。┧幚碜饔茫阂种蒲“辶姿岫?AC)活性，增高血小板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高濃度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應(yīng)。適應(yīng)癥：下肢深靜脈栓塞,急性動脈栓塞,髂-股靜脈血栓,腎靜脈血栓形成,肺栓塞,冠心病,腦血栓,心肌梗死,腦栓塞,血栓性靜脈炎,急性心肌梗死用法用量：25—50mgTid不良反應(yīng)：不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，如每天口服本藥超過400mg，約25%的患者會出現(xiàn)不良反應(yīng)。眩暈較多見；腹部不適、頭痛、皮疹等較少見；腹瀉、嘔吐、臉紅、瘙癢、心絞痛等罕見；偶有肝功能異常。在治療缺血性心臟病時，可能發(fā)生“冠狀動脈竊血”。用于心絞痛患者時，偶可引起癥狀惡化。第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（2）西洛他唑藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集。適應(yīng)癥：多發(fā)性大動脈炎,血栓閉塞性脈管炎,大動脈炎,腦動脈硬化,動脈粥樣硬化,脈管炎,動脈硬化閉塞癥。用法用量：口服。一次25～50mg，一日3次，飯前服。不良反應(yīng)：可有頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、腹瀉等。第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天3、ADP-受體拮抗劑

第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（1）氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

噻吩吡啶類化合物,不可逆的血小板抑制作用。藥理作用：

1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板

GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集

2.抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)癥：動脈粥樣硬化,腦動脈硬化,動脈硬化閉塞癥,冠心病。用法用量：

75mg每天一次。負(fù)荷劑量300mg能快速起作用。3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果。不良反應(yīng)：

偶見胃腸道反應(yīng)(如腹痛、消化不良、便秘或腹瀉)、皮疹、皮膚粘膜出血，罕見白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏。第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（2）替格瑞洛藥理作用：一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。適應(yīng)癥：本品用于急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天用法用量：本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg(90mg×2片)，此后每次1片(90mg)，每日兩次。

除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。

本品的治療時間可長達(dá)12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療。第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)：最常報告的不良反應(yīng)為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷。其他常見不良反應(yīng)為：胃腸道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶見不良反應(yīng)為：顱內(nèi)出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道和陰道出血、操作后出血。罕見不良反應(yīng)為：高尿酸血癥、意識混亂、感覺異常、耳出血、眩暈、腹膜后出血、便秘、關(guān)節(jié)積血、血肌酐升高、傷口出血、創(chuàng)傷性出血。第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天4、血小板纖維蛋白受體拮抗體第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天GPIIb/IIIa單克隆抗體（替羅非班）藥理作用：鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。適應(yīng)癥：本品與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預(yù)防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天用法用量：1.宜與肝素聯(lián)用，替羅非班起始劑量為10μg/kg，于3分鐘內(nèi)靜注后，以0.15μg/（kg·min）維持靜滴36小時，然后停用肝素。2.不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波型心肌梗死：與肝素聯(lián)用，開始30min，以0.4μg/（kg·min）靜滴，以后按0.1μg/（kg·min）維持靜滴。在療效研究中，替羅非班與肝素聯(lián)用持續(xù)滴注至少48h。在血管造影術(shù)期間可持續(xù)滴注，并在冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)后持續(xù)滴注12～24h。第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)：有出血，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血和心包積血，其他不良反應(yīng)尚有惡心、發(fā)熱、頭痛、皮疹或蕁麻疹，血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板數(shù)目減少，尿糞隱血發(fā)生率增加。不良反應(yīng)發(fā)生程度一般均較輕微，無需治療，停藥后即可消失。使用時必須嚴(yán)密觀察出血等副作用，并監(jiān)測出血時間。注意事項：由于替羅非班對血小板聚集的抑制作用是可逆性的，當(dāng)停止給藥3小時左右以后，出血時間可恢復(fù)到正常。第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、抗凝藥物第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天凝血瀑布外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白內(nèi)源性凝血途徑激活激活激活激活激活激活VIIa組織因子Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑凝血酶原II第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友?。鲅寮铀偾虻鞍滓蜃英蹀D(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（一）凝血酶間接抑制劑肝素藥理作用：改變抗凝血酶III的構(gòu)造，抑制凝血因子IIa、IX、Xa、Xia、XIIa，抑制凝血酶的生成和活性。適應(yīng)癥：主要用于本液析血透時預(yù)防血凝塊形成.也可用于預(yù)防深部靜脈血栓形成。易栓癥或已有靜脈血栓塞癥的妊娠婦女為本品適應(yīng)癥。用法用量：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍。第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)：一種為輕型，血小板計數(shù)常中度減少，不出現(xiàn)血栓或出血癥狀，一般發(fā)生在用藥后2～4天，即使繼續(xù)應(yīng)用，血小板數(shù)可自行恢復(fù)；另一種為重癥，發(fā)生了肝素依賴性的抗血小板抗體，血小板大量聚集而血中血小板顯著減少，一般發(fā)生于用藥后第8天，少數(shù)可短至2天，如繼續(xù)應(yīng)用可發(fā)生臟器栓塞。第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天（二）凝血酶直接抑制劑1、水蛭素藥理作用：凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結(jié)合形成復(fù)和物，使凝血酶失活。適應(yīng)癥：本品可用于急性心血梗死溶栓治療的輔助藥以預(yù)防冠脈再閉塞，動、靜脈血栓性疾病的防治、播散性血管內(nèi)凝血、其透中的抗凝治療。也可用于ATⅢ缺乏癥和血小板減少癥時的抗凝劑。用法用量：首劑0.1mg/kg，以后每小時0.1mg/kg不良反應(yīng)：較少，大劑量可引起出血。第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2、阿加曲班Argatrobam藥理作用：合成的凝血酶抑制劑，具有抗血栓和纖溶活性再用，阻止血栓形成。適應(yīng)癥：適用于發(fā)48小時內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運(yùn)動麻痹）、日常活動（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善。用法與用量：通常對成人在開始2日內(nèi)1日6支（阿加曲班60mg）以適當(dāng)量的輸液稀釋，經(jīng)24小時持續(xù)靜脈滴注。其后5日中1日2支（阿加曲班20mg以適當(dāng)量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小時靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)：1．出血性腦梗塞：有時會出現(xiàn)出血性腦梗塞的癥狀，所以要進(jìn)行密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)終止給藥，進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

2．腦出血、消化道出血：可能有腦出血、消化道出血出現(xiàn)，所以要進(jìn)行密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)終止給藥，進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?．休克、過敏性休克：可能有休克、過敏性休克（蕁麻疹、血壓降低、呼吸困難等）出現(xiàn)，所以要進(jìn)行密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)終止給藥，進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天3、抗凝血酶III（凍干粉）藥理作用：是一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，抑制以絲氨酸為活性中心的凝血因子、纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。用法用量：劑量用法隨需要而定。給予AT-ⅢU/kg時，一般可提高活性的1.6%，但在彌散性血管內(nèi)凝血患者僅提高1%。不良反應(yīng)：目前尚未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用較少。第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天4、維生素K拮抗劑（華法林）藥理作用：凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化,華法林阻礙VitK代謝，使VitK缺乏，顯著減少上述四種凝血因子的合成。適應(yīng)癥：適用于需長期抗凝的患者：1.能防止血栓的形成及發(fā)展，用于治療血栓栓塞性疾病。2.治療手術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成，并可作心肌梗塞的輔助用藥。3.對曾有血栓栓塞病患者及有術(shù)后血栓并發(fā)癥危險者等。用法用量：避免沖擊治療口服第1～3天3～4mg，3天后可給維持量一日2.5～5mg（可參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值達(dá)2～3）。因華法林鈉片起效緩慢，治療初3天由于血漿抗凝蛋白細(xì)胞被抑制可以存在短暫高凝狀態(tài)，如須立即產(chǎn)生抗凝作用，可在開始同時應(yīng)用肝素，待華法林鈉片充分發(fā)揮抗凝效果后再停用肝素。不良反應(yīng)：出血、皮膚壞死。第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天新型口服抗凝血藥篇凝血酶IIa直接抑制劑凝血因子Xa抑制劑第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天一、直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原達(dá)比加群酯

第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天達(dá)比加群酯是第一個進(jìn)入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。是一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。特點(diǎn)：前體藥物代謝為達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用達(dá)比加群酯的口服生物利用度是6%漿達(dá)峰時間為2h，半衰期長14-17h主要由腎臟清除。對游離和結(jié)合的凝血酶都有抑制作用還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。其不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用較少，安全性較高達(dá)比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒有肝毒性達(dá)比加群酯第33頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、凝血因子Xa抑制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban第34頁,共38