濾泡性淋巴瘤

關于濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤（FL）是B細胞淋巴瘤中的一種常見亞型，根據(jù)最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南及一些相關的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)，結合目前我國淋巴瘤的診治水平和現(xiàn)狀制訂中國濾泡性淋巴瘤指南第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中較常見的類型，為惰性淋巴瘤，在西方國家占NHL患者的22%—35%.在國內所占比例較西方國家偏低，占NHL患者的8.1%—23.5%.我國發(fā)病率有逐年增加的傾向，發(fā)病年齡與國外比較相對較低，地域分布上以沿海、經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的發(fā)病率較高。第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

濾泡性淋巴瘤來源于生發(fā)中心的B細胞，形態(tài)學上表現(xiàn)為腫瘤部分保留了濾泡生長的模式，是一組包含濾泡中心細胞（小裂細胞）、濾泡中心母細胞（大無裂細胞）的惡性淋巴細胞增生性疾病。在鏡下濾泡性淋巴瘤有時可以合并有彌漫性的成分出現(xiàn)，根據(jù)濾泡成分和彌漫成分所占的比例不同可以將濾泡性淋巴瘤分為：①濾泡為主型（濾泡比例>75%）；②濾泡和彌漫混合型（濾泡比例25%——75%）；③局灶濾泡型（濾泡比例<25%）。

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二、診斷、分期、預后及鑒別診斷

第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.診斷：濾泡性淋巴瘤的診斷主要基于包括免疫組化和形態(tài)學檢查在內的病理組織學檢查，必要時參考流式細胞術以及細胞遺傳學檢查結果。第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天濾泡性淋巴瘤具有特征性的免疫表型，細胞表面表達泛B細胞的標記，免疫組化檢查通常選用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6、Bcl-2、CD21、CD23、cyclinD1指標，此外建議檢查Ki-67.

典型的免疫組化標記為CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-,部分病例可以出現(xiàn)Bcl-2-或CD10-。分子遺傳學檢測可有Bcl-2重排，細胞遺傳學或熒光原位雜交（FISH）檢測t（14;18）或t（8;14）可以協(xié)助診斷。

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根據(jù)WHO淋巴瘤分類方法，濾泡性淋巴瘤進一步可以分為1—3級。1級：每個高倍鏡視野內中心母細胞個數(shù)0—5個；2級：每個高倍鏡視野內中心母細胞個數(shù)6—15個；3級：每個高倍鏡視野內中心母細胞個數(shù)>15個，其中，仍保留少數(shù)中心細胞者為3a級，成片中心母細胞浸潤，不見中心細胞者為3b級。

在西方國家1級濾泡性淋巴瘤占所有NHL患者的比例為20%—25%,2級濾泡性淋巴瘤所占比例為5%—10%,3級濾泡性淋巴瘤所占比例為5%左右。1、2和3a級濾泡性淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)為惰性，而濾泡性淋巴瘤3b級患者的治療則按彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治療策略進行治療第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.濾泡性淋巴瘤的檢查、分期及預后：濾泡性淋巴瘤的診斷性檢查類似于其他的惰性淋巴瘤的檢查，必要的檢查包括：全身體格檢查，尤其注意淺表淋巴結和肝、脾是否腫大，一般狀態(tài)；實驗室檢查包括全血細胞檢查、血生化檢查、血清LDH水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV相關檢測；影像學檢查常規(guī)推薦頸、胸、腹、盆腔增強CT檢查以及雙側或單側的骨髓活檢+涂片檢查，其中骨髓活檢樣本長度至少應該在1.5cm以上。

第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天PET/CT可能有助檢查出一些隱匿性病灶，但其臨床價值不如PET/CT在DLBCL和霍奇金淋巴瘤亞型中的重要，另外PET/CT能協(xié)助診斷濾泡性淋巴瘤是否轉化為侵襲性淋巴瘤。第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

對濾泡性淋巴瘤患者預后的預測，通常采用濾泡性淋巴瘤國際預后指數(shù)（FollicularLymphomaInternationalPrognosisIndex,濾泡性淋巴瘤IPI）標準，濾泡性淋巴瘤IPI-1包括年齡≥60歲、AnnArbor分期Ⅲ——Ⅳ期、HBG<120g/L、血清LDH>正常值范圍上限、受累淋巴結≥5個。每個指征得1分，根據(jù)得分，將濾泡性淋巴瘤患者分為低危、中危、高危3個危險組。

第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天近年隨著抗CD20單抗治療濾泡性淋巴瘤應用的日益普遍，新的臨床預后評分系統(tǒng)濾泡性淋巴瘤IPI-2顯示出優(yōu)于濾泡性淋巴瘤IPI-1的優(yōu)勢。濾泡性淋巴瘤IPI-2包括以下因素：β2微球蛋白>正常值范圍上限、淋巴結最大徑>6cm、骨髓受侵犯、HGB<120g/L、年齡>60歲（表1）。第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、濾泡性淋巴瘤的治療

第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.治療指征：對于Ⅰ—Ⅱ期的濾泡性淋巴瘤患者，目前認為主要采用局部放射治療可使大部分患者獲得長期無病生存，因此應盡早給予放射治療或放療聯(lián)合全身免疫化療。對于Ⅱ期伴有腹部包塊和Ⅲ—Ⅳ期的患者，目前普遍認為尚不可治愈，且大部分患者病變進展緩慢，相當長時間不接受治療亦可保持良好的生活質量，故一般認為應該具備以下治療指征中的任意一項時，才建議給予治療（表2）。第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.治療前的評估：治療前必須進行以下檢查項目：①病史；②體格檢查：注意淋巴結累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝、脾大??；③體能狀態(tài)；④B癥狀；⑤全血細胞計數(shù)、生化常規(guī)；⑥頸、胸、腹、盆CT;⑦乙型肝炎病毒相關檢測；⑧骨髓活檢和涂片；⑨常規(guī)心電圖檢測。此外，必要時可進行超聲心動圖、PET/CT、β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白電泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相關檢測。

第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者的一線治療選擇：除濾泡性淋巴瘤3級患者按照DLBCL治療策略處理外，對于1級和2級的Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者標準治療選擇，目前臨床上已有足夠的證據(jù)支持選擇侵犯野放射治療（involvedfieldradiationtherapy,IFRT）。第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天單用放療能取得較好的長期生存率，放射治療劑量為30—36Gy。對Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者，放療是否加全身免疫化療，目前仍有爭議。有學者報道放療加上全身免疫化療可能改善生存，如果估計濾泡性淋巴瘤患者IFRT的不良反應風險超過臨床獲益概率時，應建議觀察等待，暫不進行放射治療。對于Ⅰ—Ⅱ期高腫瘤負荷或濾泡性淋巴瘤IPI中、高危（>1分）患者，可一線選擇聯(lián)合免疫化療。

第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天總的原則是應根據(jù)患者年齡、全身狀態(tài)、合并癥和治療目標，高度個體化地選擇治療方案。免疫化學治療是目前國內外最常選擇的治療模式，8個療程利妥昔單抗（R）聯(lián)合化療的治療方案已經(jīng)成為國內外初治濾泡性淋巴瘤患者治療的首選標準方案。

第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天無論是CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案、CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）方案，還是以氟達拉濱為基礎的方案聯(lián)合利妥昔單抗，均明顯改善了患者的近期和遠期療效包括總生存期。

第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天因此，對于體質好、相對年輕的患者，建議選用常規(guī)劑量的聯(lián)合化療加利妥昔單抗，以化療單藥聯(lián)合利妥昔單抗，甚至單獨應用利妥昔單抗，目前國際上尚未就晚期濾泡性淋巴瘤患者的最佳一線方案達成共識，但近期FOLL05試驗的終期分析結果提示R-CHOP方案從風險獲益的平衡上優(yōu)于R-CVP或R-FM（利妥昔單抗+氟達拉濱+米托蒽醌）方案。

第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者的一線治療：與Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者不同，Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者仍普遍被認為是不可治愈的疾病，如果患者尚無表2所列的治療指征，可采取觀察等待的策略。對于有治療指征的Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者，目前可選擇的治療方案較多。

第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天流行病學：

FL約占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達國家要低一些，在美國FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達70%。FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數(shù)是男性，常見部位是頭頸，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細胞型（Ⅲ級）。第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天此外，有研究提示氟達拉濱具有骨髓干細胞毒性，且可能與繼發(fā)腫瘤有關，因此應該避免過早使用，特別是將來擬接受自體造血干細胞移植（ASCT）治療的患者。第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

5.年老虛弱濾泡性淋巴瘤患者的治療：對于年老虛弱不能耐受聯(lián)合化療的患者，一線可選用單藥利妥昔單抗、單藥化療、利妥昔單抗聯(lián)合單藥化療，并加強支持治療。第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天6.復發(fā)濾泡性淋巴瘤患者的治療原則：無論采用何種誘導免疫化療，患者經(jīng)過一段緩解期后均可能出現(xiàn)復發(fā)，迄今，復發(fā)、難治性濾泡性淋巴瘤患者的標準治療目前尚未完全統(tǒng)一，挽救治療方案的選擇取決于既往方案的療效、緩解時間、患者年齡、身體狀態(tài)、復發(fā)時的病理類型以及治療目標。第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天對于一線治療后長期緩解且無轉化的復發(fā)患者，可重新使用原方案或選用其他一線方案。對于早期（<12個月）復發(fā)的患者，可選用非交叉耐藥的方案治療（如CHOP樣方案治療后復發(fā)可選用含氟達拉濱的方案為挽救方案）。

第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天利妥昔單抗治療復發(fā)濾泡性淋巴瘤患者有效率仍可達45%左右，完全緩解（CR）率6%,利妥昔單抗還可能提高挽救化療的效果。挽救化療方案可選的方案包括CHOP方案、氟達拉濱為基礎的方案、CVP方案、放射免疫治療等，也可以考慮新藥、新聯(lián)合方案，年輕復發(fā)患者應建議采用ASCT.第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天7.濾泡性淋巴瘤患者的維持治療：濾泡性淋巴瘤患者病史長，進展緩慢，對各種治療比較敏感，故誘導緩解后適合維持治療。迄今，無論一線治療后或復發(fā)再次誘導緩解后的濾泡性淋巴瘤患者，大量臨床研究和Meta分析結果已證明利妥昔單抗單藥維持治療可改善其遠期生存。第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天因此，無論初治或復發(fā)患者在誘導化療結束，獲得CR或部分緩解（PR）后，建議每2-3個月采用利妥昔單抗單藥維持治療1次，共計2年時間。應注意維持治療后可能會增加感染的機會，尤其是乙型肝炎患者應密切隨訪觀察。第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

8.轉化性濾泡性淋巴瘤患者的治療：據(jù)文獻報道20%—70%的濾泡性淋巴瘤患者在整個臨床過程中可以轉化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以DLBCL最為常見，年發(fā)生率為2%—3%,持續(xù)至少15年，以后轉化風險逐漸下降，且轉化不受濾泡性淋巴瘤患者是否曾經(jīng)接受治療的影響。轉化后的患者大部分預后差，中位生存時間為10—18個月。第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天18F脫氧葡萄糖（FDG）-PET掃描結果中不均一的攝取、標準攝取值增高均可提示轉化，但最終仍需病理活檢加以證實。目前對于轉化性濾泡性淋巴瘤患者尚無標準的治療措施，可采用轉化后的侵襲性淋巴瘤的治療方案。

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既往只接受過溫和化療或未接受過化療的患者可選擇蒽環(huán)類為基礎的聯(lián)合化療±放療或化療±利妥昔單抗，患者轉歸較好。如果患者既往已接受多種化療方案反復強烈治療，則考慮IFRT或選擇其他化療方案，這部分患者預后很差，亦建議參加新藥臨床試驗；如果化療敏感，再次緩解后應積極考慮給予造血干細胞移植，特別是ASCT，少數(shù)高選擇的患者可嘗試異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。

第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天9.造血干細胞移植：ASCT支持下的大劑量化療（HDC）在Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者中的治療作用目前仍有爭議，不少研究結果顯示，患者首次緩解后給予ASCT作用不大，敏感復發(fā)（最好第1—4次復發(fā)）患者，ASCT可能延長濾泡性淋巴瘤患者的生存期，因此，對于Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者，多次復發(fā)后化療仍然敏感者，如果患者年輕或身體狀態(tài)好，重要器官功能良好，應鼓勵患者參加此類臨床研究。第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

此外，隨著allo-HSCT技術的不斷進步，清髓性或非清髓性allo-HSCT對部分患者也已初步顯示出長期的生存獲益，但移植相關死亡率偏高仍是當前主要的問題，目前僅適用于少數(shù)研究患者。第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

四、治療不良反應的處理

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建議參照中國DLBCL指南中的相關治療不良反應處理原則進行處理。第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

五、療效標準

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目前淋巴瘤的療效評價標準通常采用1999年國際工作組發(fā)表的指南和2007年國際協(xié)調計劃修訂后的指南。1999年版標準是基于CT掃描測量的腫大淋巴結體積的縮小，以及骨髓涂片和活檢確定的骨髓受浸潤程度。療效分為CR、不確定的完全緩解（CRu）、PR、穩(wěn)定（SD）、復發(fā)或進展（PD）。第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2007年版標準中加入了FDG-PET/CT,由于PET/CT可以確定殘存腫塊是PR還是CR,因此修訂后的標準取消了CRu,只分為CR、PR、SD、PD。影像學復查應在化療結束至少3周后進行。具體療效評價詳見表3、表4.第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天六、隨訪

完成所有治療后處于緩解期（CR或PR）的患者，第1年每2—3個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次?；蚋鶕?jù)臨床指征進行隨訪。隨訪內容包括重復診斷性檢查，根據(jù)臨床情況進行的影像學檢查（取決于病變部位和臨床表現(xiàn)）和體格檢查。

第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天濾泡性淋巴瘤主要治療方案

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一、一線治療方案

單藥：苯丁酸氮芥片（Chlorambucil）和（或）單藥利妥昔單抗（Rituximab），該方案適合年老、體弱的患者。

R-CHOP方案：利妥昔單抗第1天，每3—4周重復，8R-6CHOP。該方案為臨床治療濾泡性淋巴瘤患者最常用的標準治療方案之一。對于年老、心臟功能不佳患者，可采用表阿霉素、吡喃阿霉素或脂質體阿霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的阿霉素。

R-CVP方案：該方案亦為臨床治療濾泡性淋巴瘤患者常用的標準治療方案之一。比R-CHOP溫和，適合年老、心臟功能欠佳患者。