胃腸間質(zhì)瘤診療共識(shí)

關(guān)于胃腸間質(zhì)瘤診療共識(shí)胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）

的定義：

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)上可以從良性至惡性，顯示卡哈爾細(xì)胞(Cajalcell)分化，大多數(shù)病例具有特異的酪氨酸激酶受體c-kit或PDGFＲα（血小板源性生長因子受體）

活化突變。

第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

Cajal細(xì)胞呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布于胃腸道的肌層之間,是胃腸道慢波活動(dòng)(基本電節(jié)律)的起搏點(diǎn),類似于心臟竇房結(jié)區(qū)的起搏細(xì)胞,調(diào)節(jié)內(nèi)臟的運(yùn)動(dòng)，參與胃腸道的運(yùn)動(dòng)性疾病(如巨結(jié)腸病變和胃腸道動(dòng)力障礙)和胃腸道腫瘤的發(fā)病機(jī)制。該細(xì)胞是胃腸道中惟一表達(dá)c-Kit和CD34的細(xì)胞,而胃腸道間質(zhì)瘤也同時(shí)表達(dá)上述表型(c-Kit和CD34)。第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天C－KIT:

是一種跨膜生長因子，屬于酪氨酸激酶受體TKR家族的成員，配體為細(xì)胞分散因子。C－KIT全長約976個(gè)氨基酸，基因定位于第4號(hào)染色體長臂上，包含21個(gè)外顯子。Besmer等于1986年在健康貓?bào)w內(nèi)首先發(fā)現(xiàn)，1993年將蛋白表達(dá)產(chǎn)物C－KIT受體命名為CD117。C－KIT受體發(fā)揮生物學(xué)功能包含兩種機(jī)制:①與干細(xì)胞生長因子(SCF)結(jié)合形成二聚體復(fù)合物，誘導(dǎo)細(xì)胞外區(qū)的分子構(gòu)象發(fā)生變化激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)、MAPK(絲裂原活化的蛋白激酶)、Ras－Erk、JAK－STA等。②基因突變，包括缺失、插入、錯(cuò)義、點(diǎn)突變等。進(jìn)而精細(xì)地調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡、遷移、黏附等一系列生物學(xué)行為。第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天PDGFRα基因定位與C-Kit極為相近，均位于人類4q12-13，它的產(chǎn)物:PDGFRα為一種單鏈跨膜糖蛋白，分子質(zhì)量185KDa，與C-Kit同屬Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶家族，且結(jié)構(gòu)相似，當(dāng)PDGFRα與配體PDGF結(jié)合后可激發(fā)酪氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、黏附、轉(zhuǎn)移、分化和凋亡。第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)其生長方式,將其分為4型:(1)腔內(nèi)型:腫瘤位于黏膜下,瘤體向腔內(nèi)突出.(2)壁內(nèi)型:腫瘤局限于肌壁間生長.(3)壁外型:腫瘤向漿膜面突出.(4)啞鈴型:腫瘤既向黏膜面生長,又向漿膜面膨出,似啞鈴狀.

大體分型腔內(nèi)型壁外型第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天①腹部隱痛不適；②腹部腫塊；③潰瘍或出血，伴有黑便；④其他少見癥狀有食欲不振、體重下降、惡心、低血糖、腸梗阻、闌尾炎樣疼痛及阻塞性黃疸等間質(zhì)瘤無特異性癥狀，常見的癥狀：第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病位置：GIST可以發(fā)生在胃腸道的任何部位,各部位發(fā)病概率如下：胃（約60%）＞小腸（

約30%）＞十二指腸（4%-5%）＞直腸（約4%）＞闌尾（1%-2%）＞食管（<1%）＞網(wǎng)膜、腸系膜、膀胱、膽囊、胰腺、腹膜后腔及子宮（罕見）第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)通常將GIST分為3大類:①梭形細(xì)胞型(70%)②上皮樣細(xì)胞型(20%)③梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型(10%)。少數(shù)病例可含有多形性細(xì)胞，常見于上皮樣GIST內(nèi)。間質(zhì)可呈硬化性，尤見于伴有鈣化的小腫瘤，偶可呈粘液樣。組織病理學(xué)：第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天有學(xué)者將發(fā)生于胃的GIST以前兩型為主又細(xì)分為4種亞型,⑴梭形細(xì)胞為主型分為:①硬化性梭形細(xì)胞型②柵欄狀和有核旁空泡梭形細(xì)胞型③富裕細(xì)胞性梭形細(xì)胞型④肉瘤樣梭形細(xì)胞型

⑵上皮樣細(xì)胞為主型分為：①硬化性上皮樣細(xì)胞型②細(xì)胞黏附不良性上皮樣細(xì)胞型③富裕細(xì)胞性上皮樣細(xì)胞型④肉瘤樣上皮樣細(xì)胞型

第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天小腸的GIST：大多數(shù)為梭形細(xì)胞型,且其超過半數(shù)包含有特征性的圓形、橢圓形或長形的嗜酸性的細(xì)胞和PAS染色陽性的沉積在細(xì)胞外的膠原纖維，少數(shù)發(fā)現(xiàn)有肉瘤樣細(xì)胞型,多形性罕見。另外發(fā)現(xiàn)在小腸發(fā)生的GIST中有些腫瘤細(xì)胞無細(xì)胞核,形似神經(jīng)纖維組織，該形態(tài)在胃中則較少見。第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天診斷：GIST的診斷比較困難，術(shù)前確診率低。影像學(xué)是術(shù)前診斷的主要手段，聯(lián)合內(nèi)鏡、超聲、消化道造影、CT和MRI檢查可明顯提高診斷陽性率。術(shù)前活檢能較為準(zhǔn)確診斷GIST。第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（1）內(nèi)鏡活檢：內(nèi)鏡下活檢常難以獲取腫瘤組織明確病理診斷，且偶可導(dǎo)致嚴(yán)重出血，僅適用于病變累及黏膜的病例。（2）空芯針穿刺（coreneedlebiopsy，CNB）活檢：在超聲或CT引導(dǎo)下行CNB。（3）細(xì)針穿刺活檢（fineneedleaspiration，F(xiàn)NA）：在有經(jīng)驗(yàn)的單位可嘗試內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下FNA。但獲得組織較少，診斷難度常較大。（4）經(jīng)直腸穿刺活檢：對于盆腔和直腸的病變，推薦此方式。（5）經(jīng)皮穿刺活檢：對于轉(zhuǎn)移性GIST，可推薦此方式。（6）術(shù)中冰凍活檢：不推薦常規(guī)進(jìn)行第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)前活檢的適應(yīng)癥：

(1)對于大多數(shù)可完整切除的GIST，術(shù)前不推薦進(jìn)行常規(guī)活檢或穿刺;(2)需要聯(lián)合多臟器切除者，或術(shù)后可能明顯影響相關(guān)臟器功能者，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術(shù)，還是術(shù)前先用藥物治療;(3)對于無法切除或估計(jì)難以獲得Ｒ0切除的病變擬采用術(shù)前藥物治療者，應(yīng)先進(jìn)行活檢;(4)初發(fā)且疑似GIST者，術(shù)前如需明確性質(zhì)(如排除淋巴瘤)，由于造成腔內(nèi)種植的概率甚小，推薦首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺活檢;(5)對于直腸和盆腔腫物，如需術(shù)前活檢，推薦經(jīng)直腸前壁穿刺活檢。第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天免疫組化：第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CD34一種分子質(zhì)量為115KD的造血前體細(xì)胞抗原，主要表達(dá)在原始造血細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、某些纖維母細(xì)胞和其相關(guān)腫瘤上。在GIST中有較高表達(dá)率（約為50%～80%），在成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤也有表達(dá)，故CD34獨(dú)立使用無特異性,常與CD117和S-100聯(lián)合使用進(jìn)行鑒別，但CD34在典型的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤均陰性，因此CD34是鑒別3者非常有用的標(biāo)記物。CD34在良惡性GIST中的表達(dá)差異無顯著性意義，因此不能作為評價(jià)GIST良惡性的標(biāo)記物。第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天KIT(CD117)是c-kit基因的產(chǎn)物,屬于免疫球蛋白超家族,是Ⅲ型酪氨酸激酶生長因子受體,通常表達(dá)于正常的ICCs、肥大細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞及某些CD34陽性的造血干細(xì)胞。在GIST中表達(dá)率約為85%。CD117除在CD34陽性GIST中表達(dá)外，在一些CD34陰性GIST中也有表達(dá)，而在真正的平滑肌瘤和雪旺瘤的胃腸道及外周均不表達(dá)，因此CD117的表達(dá)也可以將GIST同真正的平滑肌瘤和雪旺瘤分開。第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

DOG1(discoveredonGIST1)位于11q13.3，有3個(gè)已知的剪接變異體。在最初發(fā)現(xiàn)DOG1為GIST的標(biāo)志物時(shí)，其功能尚未確定。在結(jié)構(gòu)上，DOG1擁有8個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，與免疫組化所觀察到的細(xì)胞膜的位置一致，隨后研究發(fā)現(xiàn)DOG1的功能是為鈣離子激活的離子通道，可能在形成胃腸道基本電節(jié)律過程中發(fā)揮著重要作用，并將DOG1基因更名為Anoctamin1(ANO1)。第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天正常組織中DOG1的免疫組化表達(dá)調(diào)查結(jié)果顯示：DOG1在不同的器官系統(tǒng)表達(dá)在一個(gè)非常有限的范圍內(nèi)，不同的DOG1抗體將在整個(gè)胃腸道的Cajal細(xì)胞一致染色，幫助圍繞腸神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞延伸的眾多薄胞質(zhì)突起顯影，它們還染色增生的Cajal細(xì)胞。與此相反，在其他正常的間充質(zhì)細(xì)胞中未檢測到DOG1的表達(dá)，包括神經(jīng)細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞。雖然原多克隆DOG1抗體顯示肥大細(xì)胞的弱染色，但沒有其他任何新的單克隆抗體針對正常或腫瘤肥大細(xì)胞表達(dá)免疫組織化學(xué)反應(yīng)。第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Ki-67是在增殖細(xì)胞中表達(dá)的一種核抗原,與細(xì)胞的有絲分裂有關(guān)。Ki-67在多種腫瘤組織中高表達(dá)、半衰期短,脫離細(xì)胞周期后迅速降解的特點(diǎn)使其已成為檢測腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)。Ki-67表達(dá)水平的高低對評價(jià)細(xì)胞的增殖狀態(tài)、研究腫瘤的生物學(xué)行為、判斷其危害性具有重要意義。第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

波形蛋白(vimentin)在內(nèi)皮和血管平滑肌中表達(dá)。vimentin在GIST中陽性率較高，而在分化較好的食管和結(jié)腸的平滑肌瘤中均陰性。僅表達(dá)vimentin者，表明腫瘤分化差；而表達(dá)結(jié)蛋白（desmin）者，大多為分化好的平滑肌瘤。desmin陽性在食管和結(jié)腸中的平滑肌瘤多見，且desmin在體積小的腫瘤中的陽性率顯著大于體積大者。第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天HHF35是一種肌特異性肌動(dòng)蛋白，在正常胃腸道平滑肌組織中強(qiáng)陽性表達(dá)，因此認(rèn)為大多數(shù)GIST有趨于平滑肌方向分化。S-100蛋白是神經(jīng)源性分化的標(biāo)記，在雪旺細(xì)胞中呈陽性表達(dá)S100陽性在GIST中罕見，但在小腸GIST中有一定的陽性率。第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天不同部位的GIST，其免疫組化表達(dá)特點(diǎn)亦不相同，在小腸GIST中平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）陽性率較食管、直腸、胃高，然而食管、直腸的GIST的CD34陽性率高于小腸。真正的平滑肌瘤CD34和CD117均陰性，而SMA和desmin則陽性率為100% 。第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天此外，免疫組化檢測琥珀酸脫氫酶B(SDHB)有助于識(shí)別琥珀酸脫氫酶缺陷型GIST。該型GIST不表達(dá)SDHB，臨床上常伴有Carney‘s三聯(lián)征(GIST、副神經(jīng)節(jié)瘤和肺軟骨瘤)或Carney-tratakis綜合征(家族性GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤)，c-kit或PDGFＲA基因突變檢測顯示為野生型。第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天約10%~15%GIST缺乏KIT或PDGFRA突變，這部分GIST中的大多數(shù)存在SDH的功能失活，并可通過免疫組化中的SDHB表達(dá)缺失得到檢測。對于缺乏KIT或PDGFRA突變的腫瘤，推薦行琥珀酰脫氫酶B（SDHB）的免疫組化檢測，如果存在表達(dá)缺失，推薦行胚系檢測。SDH復(fù)合體的失活可能是由于基因突變或表觀遺傳學(xué)靜默造成的。小部分存在SDH的GIST存在NF1的失活性突變或BRAF的激性突變第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天(1)平滑肌瘤。細(xì)胞形態(tài)常不具有多樣化,核長桿狀,兩端圓鈍,胞質(zhì)豐富嗜伊紅,瘤細(xì)胞呈束狀、編織狀、魚骨狀排列;免疫組化標(biāo)記,SMA彌漫強(qiáng)陽性,CD117,CD34及S-100陰性。

(2)雪旺瘤（神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)膜纖維瘤）。瘤細(xì)胞纖細(xì)或肥胖,核長橢圓形或兩端尖,排列成束狀型和網(wǎng)狀型,常見黏液變性及囊性變;免疫組化標(biāo)記,S-100彌漫陽性,CD117,CD34及SMA陰性。(3)孤立性纖維瘤。腫瘤切面灰白色,質(zhì)堅(jiān)硬,瘤細(xì)胞棱形,核長,胞質(zhì)嗜雙色性,腫瘤中可見不同程度的膠原化區(qū),膠原束粗細(xì)不一;免疫組化標(biāo)記,僅顯示CD34陽性,CD117,SMA和S-100陰性。鑒別診斷第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的病理危險(xiǎn)度第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表2GIST患者的預(yù)后表3GIST的良惡性第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天需要注意的是，表1、表2和表3中的部分參數(shù)并不一致。如3a組被定義為良性，若按表1進(jìn)行危險(xiǎn)度評估，則可分別被評估為中等(胃)和高危(小腸)。根據(jù)我國目前的實(shí)際情況，專家委員會(huì)建議對于原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估應(yīng)以表1為主，表2和表3作為參考。另外，與普通型GIST不同的是，核分裂象不能評估SDH缺陷型GIST的危險(xiǎn)度。其特點(diǎn)是核分裂象少的可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，核分裂象多的卻可不轉(zhuǎn)移。另一特點(diǎn)是發(fā)生轉(zhuǎn)移的間歇期較長，故需長期隨訪。許多發(fā)生轉(zhuǎn)移的普通型GIST患者通常在1～2年內(nèi)死亡，而SDH缺陷型GIST患者經(jīng)TKI抑制劑治療后常可存活5年或以上。第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天繼2014年版NCCN指南更新增加了胃與小腸GIST的惡性潛能評估表后，新版指南更新時(shí)對上述表格做了改動(dòng)，取消了上一版本中良性、極低惡性、中度惡性、高度惡性的分組表述，而是基于2006年AFIP危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)，對GIST的惡性潛能加以進(jìn)一步細(xì)分，并提供相應(yīng)的轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)死亡率。第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天腫瘤大小核分裂象計(jì)數(shù)預(yù)測的生物學(xué)行為≤2cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率0%≤2cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率0%＞2cm，≤5cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率1.9%＞2cm，≤5cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率16%＞5cm，≤10cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率3.6%＞5cm，≤10cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率55%＞10cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率12%＞10cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率86%2017年第1版NCCN指南中胃的GIST生物學(xué)行為預(yù)測表格第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天腫瘤大小核分裂象計(jì)數(shù)預(yù)測的生物學(xué)行為≤2cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率0≤2cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率50%＞2cm，≤5cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率4.3%-8.3%＞2cm，≤5cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率50%-73%＞5cm，≤10cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率24%＞5cm，≤10cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率85%＞10cm≤5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率34%-52%＞10cm＞5/50HPF轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率86%-90%2017年第1版NCCN指南中小腸的GIST生物學(xué)行為預(yù)測表格第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的手術(shù)適應(yīng)證：

（一）、局限性GIST，原則上可直接進(jìn)行手術(shù)切除;不能切除的局限性GIST，或接近可切除，但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或可能嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。（二）、位于胃的最大徑線≤2cm的無癥狀擬診GIST，應(yīng)根據(jù)其超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)確定風(fēng)險(xiǎn)分級;不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍性、囊性、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除;如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。對于位于直腸的＜2cm的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于手術(shù)切除。第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（三）、對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分為以下幾種情況，需區(qū)別對待:①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能夠完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可以考慮手術(shù)切除并聯(lián)合藥物治療；②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶；③局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制滿意，只有單個(gè)或少數(shù)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除;術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較滿意的減瘤手術(shù)；④在分子靶向藥物治療過程中仍然廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療；⑤姑息減瘤手術(shù)只限于患者能夠耐受手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。（四）、急診手術(shù)適應(yīng)證:在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的手術(shù)原則

(1)盡量爭?。?切除。（2）GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃，對于SDH缺乏的GIST病人，需要考慮切除病理性增大的淋巴結(jié)。（3）術(shù)前或術(shù)中腫瘤破裂是預(yù)后較差的原因之一，因此在完整切除腫瘤（保留腫瘤假包膜）的同時(shí)，應(yīng)避免腫瘤的破裂和術(shù)中的播散，因此術(shù)中探查要細(xì)心輕柔。（4）GIST很少有組織間浸潤生長，在完整切除前提下，推薦行所在器官有限的部分切除。（5）如果GIST與鄰近器官緊密愈著或浸潤，必要時(shí)應(yīng)將腫瘤連同受累部分整塊切除。（6）R1切除是指切除腫瘤標(biāo)本的鏡下切緣有腫瘤殘留，沒有證據(jù)說明再次手術(shù)可能有生存獲益，一般不主張?jiān)俅窝a(bǔ)充手術(shù)。第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的分子靶向治療一線治療藥物：伊馬替尼二線治療藥物：舒尼替尼三線治療藥物：瑞戈非尼伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療后疾病進(jìn)展索拉非尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼（D842V突變的患者）第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制：一種小分子化合物甲磺酸伊馬替尼(商品名Glivec,格列衛(wèi))酪氨酸激酶受體抑制劑,原是針對慢性粒細(xì)胞白血病的分子起因設(shè)計(jì)的,是第一個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。由于GIST的發(fā)生與酪氨酸激酶受體激活并磷酸化有關(guān),活化的酪氨酸激酶受體激活胞內(nèi)信號(hào)通路,致腫瘤細(xì)胞增殖同時(shí)凋亡受到制,其發(fā)生機(jī)制見圖1。格列衛(wèi)靶向定位于血小板源性生長因子受體和干細(xì)胞生長因子受體,通過競爭性抑制激酶催化中心的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn),抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻斷細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)通路,減少腫瘤血液供應(yīng)的流量和速度,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼的推薦劑量：術(shù)前伊馬替尼，針對可以手術(shù)切除且獲得陰性切緣、但伴有明顯并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的GIST：伊馬替尼劑量為400mg每天。檢測到KIT外顯子9突變的病人，如果能耐受，伊馬替尼劑量增量至800mg每天（400mg，每天兩次），或能獲得益處。

不可切除和/或轉(zhuǎn)移性GIST起始劑量為400mg每天。檢測到KIT外顯子9突變的病人，如果能耐受，伊馬替尼劑量增量至800mg每天（400mg，每天兩次），或能獲得益處。

如證實(shí)疾病進(jìn)展：病人在接受低劑量治療時(shí)疾病進(jìn)展且無嚴(yán)重藥物毒副反應(yīng)，臨床可耐受，可考慮伊馬替尼劑量增量至800mg每天（400mg，每天兩次）。術(shù)后伊馬替尼：400mg每天，在GIST腫瘤完全切除之后。第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼應(yīng)伴隨低脂飲食和一杯水服用。

劑量更改（咨詢完整處方信息而獲知?jiǎng)┝扛牡木唧w情況）在接受伊馬替尼治療的病人，推薦選擇不伴或少有增強(qiáng)酶作用的藥物同期使用。強(qiáng)CYP3A4增強(qiáng)劑應(yīng)避免，建議謹(jǐn)慎同期使用伊馬替尼與強(qiáng)CYP3A4增強(qiáng)劑。同期必須使用CYP3A4增強(qiáng)劑的病人，推薦更改伊馬替尼劑量。第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天減低伊馬替尼劑量①減低25%劑量，當(dāng)病人存在嚴(yán)重肝損害。②減低50%起始劑量，當(dāng)患者有中度腎功能障礙。后續(xù)可增加劑量，如患者能夠夠耐受。③成年患者之前膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高已經(jīng)降至正常水平，伊馬替尼可繼續(xù)保持減量后的劑量。（比如：400mg減至300mg，600mg減至400mg，或800mg減至600mg）。④對于復(fù)發(fā)性的ANC<1.0x109/L和/或血小板<50x109/L。重新服用伊馬替尼，ANC≥1.5x109/L和/或血小板≥75x109/L，繼續(xù)劑量后的劑量300mg.

第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天在以下情況中斷伊馬替尼：①檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膽紅素>3倍于正常參考值范圍上限（LULN），或轉(zhuǎn)氨酶>5倍于正常參考值范圍上限（LULN）。重新服用伊馬替尼，當(dāng)膽紅素降至>1.5倍于正常參考值范圍上限（LULN）或轉(zhuǎn)氨酶<2.5倍于正常參考值范圍上限（LULN）②嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性（如：嚴(yán)重肝損害或嚴(yán)重水潴留）直至處理好這些毒副反應(yīng)。治療可以在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候重新進(jìn)行。③ANC<1.0x109/L和/或血小板<50x109/L。

重新服用伊馬替尼，ANC≥1.5x109/L和/或血小板≥75x109/L第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼

2006年1月,蘋果酸舒尼替尼已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲磺酸伊馬替尼治療耐藥或不耐受的GIST,2008年3月這一適應(yīng)證也已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的批準(zhǔn)。舒尼替尼是新型抗新生血管形成的藥物,能干擾腫瘤細(xì)胞發(fā)展形成新生血管的能力,在分子水平上抑制酪氨酸激酶的活性,阻止新生血管的生長。第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼治療可以使部分伊馬替尼治療失敗或無法耐受的GIST獲益。與伊馬替尼相反，舒尼替尼治療c-kit基因第9外顯子突變GIST和野生型GIST的臨床獲益率要顯著高于c-kit基因第11外顯子突變GIST。SDH缺乏的GIST可能對舒尼替尼具有更高的反應(yīng)率第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

舒尼替尼的推薦劑量選擇以下之一：

⑴50mg每天口服藥物連續(xù)4周后，停藥2周（4/2方案）。⑵37.5mg每天連續(xù)不間斷口服藥物。舒尼替尼服用可伴或不伴食物。第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天劑量更改在接受舒尼替尼治療的病人，推薦選擇不伴或少有增強(qiáng)酶作用的藥物同期使用。強(qiáng)CYP3A4促進(jìn)劑應(yīng)避免。建議謹(jǐn)慎共同使用伊馬替尼與強(qiáng)CYP3A4促進(jìn)劑。必須使用CYP3A4促進(jìn)劑的病人，推薦更改舒尼替尼劑量。第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼減低劑量對于起始劑量為50mg（4/2方案）的患者，如同期必須使用強(qiáng)CYP3A4抑制劑，則可減量最小至37.5mg。對于起始劑量為37.5mg，連續(xù)不間斷服藥的患者，如同期必須使用強(qiáng)CYP3A4抑制劑，則可減量最小至25mg每天。舒尼替尼增加劑量

對于起始劑量為50mg（4/2方案）的患者，如同期必須使用CYP3A4增強(qiáng)劑，則可增量最大至87.5mg。對于起始劑量為37.5mg，連續(xù)不間斷服藥的患者，如同期必須使用CYP3A4增強(qiáng)劑，則可增量最大至62.5mg每天。根據(jù)藥物的包裝，體外實(shí)驗(yàn)提示舒尼替尼不會(huì)增強(qiáng)或者抑制主要細(xì)胞色素酶活性。第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天瑞戈非尼(regorafenib)

用于治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的GIST，經(jīng)國際多中心Ⅲ期臨床研究證實(shí)具有進(jìn)一步的抗瘤活性，可以改善無進(jìn)展生存期，因此作為三線治療藥物已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)。第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

瑞戈非尼推薦劑量為：160mg每天口服藥物連續(xù)3周后，停1周（3/1方案）。瑞戈非尼服用伴隨著食物（如<30%脂肪的低脂早餐）。第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天劑量更改（咨詢完整處方信息而獲知?jiǎng)┝扛牡木唧w情況）在接受瑞戈非尼治療的病人，推薦選擇不伴或少有增強(qiáng)酶作用的藥物同期使用。強(qiáng)CYP3A4增強(qiáng)劑及抑制劑應(yīng)避免。同期必須使用CYP3A4增強(qiáng)劑或抑制劑的病人，推薦更改瑞戈非尼劑量。中斷瑞戈非尼：①NCICTCAE2度手足皮膚反應(yīng)（HFSR）（掌足紅腫疼痛，PPE）反復(fù)出現(xiàn)或藥物減量后7天無明顯改善；3度HFSR中斷藥物治療至少7天。②有癥狀的2度高血壓③任何NCICTCAE3度或4度副反應(yīng)。第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

減低瑞戈非尼劑量至120mg①發(fā)生2度的HFSR無論時(shí)間多長。②任何3度或4度副反應(yīng)恢復(fù)之后。③3度谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高；僅針對潛在獲益大于肝臟毒性的患者重新使用瑞戈非尼。

減低瑞戈非尼劑量至80mg①120mg劑量強(qiáng)度時(shí)反復(fù)的2度的HFSR②任何120mg劑量強(qiáng)度時(shí)發(fā)生的3度或4度副反應(yīng)恢復(fù)之后（肝臟毒性除外）瑞戈非尼減低劑量第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天以下情況永久性停止使用瑞戈非尼：①無法耐受80mg劑量②任何一次谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高高于正常參考值范圍上限20倍③任何一次谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高高于正常參考值范圍上限3倍并伴有膽紅素高于正常參考值范圍上限2倍④在120mg劑量強(qiáng)度時(shí)，反復(fù)發(fā)生谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高高于正常參考值范圍上限5倍⑤任何4度的毒副反應(yīng)；僅針對潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的患者重新使用瑞戈非尼。第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST術(shù)前治療1.術(shù)前治療的意義：（1）有效減小腫瘤體積，降低臨床分期，縮小手術(shù)范圍，最大程度地保留器官功能，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高病人術(shù)后生存質(zhì)量。（2）對于瘤體巨大、術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的病人，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。（3）減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.術(shù)前治療的適應(yīng)癥：推薦術(shù)前治療前行基因檢測突變分析，以排除對伊馬替尼治療耐藥的基因型（1）術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R0切除；（2）腫瘤體積巨大（大于10cm），術(shù)中易出血、破裂?？赡茉斐舍t(yī)源性播散；（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部。十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；（4）腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；（5）估計(jì)需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)。3.術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇：達(dá)到腫瘤最佳療效后（通常6-12個(gè)月）可進(jìn)行手術(shù)，推薦伊馬替尼的術(shù)前治療初始劑量從400mg/d提高至600mg/d。腫瘤發(fā)生進(jìn)展的患者，如可完整切除病灶，應(yīng)及時(shí)停用藥物，準(zhǔn)備手術(shù)治療。4.術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間：停藥1周左右，術(shù)后