疾病對(duì)臨床用藥的影響

關(guān)于疾病對(duì)臨床用藥的影響影響藥物作用的因素藥物因素（劑量、劑型、給藥途徑、給藥次數(shù)）機(jī)體因素生理因素遺傳因素藥物相互作用病理因素藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)第2頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容一、疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響二、疾病對(duì)藥效學(xué)的影響三、疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則排泄代謝分布吸收受體后機(jī)制受體效應(yīng)配體數(shù)量受體數(shù)量第3頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時(shí)間

小腸是大多數(shù)藥物吸收的主要部位，胃排空時(shí)間的改變影響藥物在小腸吸收一、疾病對(duì)藥物吸收的影響第4頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天引起胃排空延遲的常見疾病偏頭痛、帕金森抑郁癥，神經(jīng)性厭食術(shù)后糖尿病甲狀腺機(jī)能減退第5頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天引起胃排空增快的常見疾病胃酸過(guò)多十二指腸潰瘍甲狀腺功能亢進(jìn)小腸憩室焦慮、興奮有利于在小腸被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的吸收不利于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收第6頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）消化道疾病2、改變腸蠕動(dòng)

腸蠕動(dòng)使藥物與腸粘膜接觸面增大——然而，腸蠕動(dòng)過(guò)快，藥物在腸道內(nèi)停留時(shí)間縮短，減少了藥物的有效吸收時(shí)間，F(xiàn)下降如：急性腸炎伴有腹痛、腹瀉——地高辛、諾氟沙星的吸收減少第7頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）消化道疾病3、改變胃腸道分泌功能

膽汁分泌缺乏/減少——脂肪消化受阻，導(dǎo)致脂肪瀉以及一些高脂溶性藥物的吸收減少胃酸分泌缺乏/減少——弱酸、弱堿性藥物的吸收均受到影響第8頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）肝臟疾病門脈高壓伴有小腸粘膜水腫或結(jié)腸異常——減慢藥物在腸道內(nèi)的吸收速率門脈吻合或肝內(nèi)血管之間形成側(cè)支循環(huán)——

首過(guò)效應(yīng)↓生物利用度↑第9頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）腎衰竭1、消化功能紊亂——如腹瀉、嘔吐，腸粘膜水腫，減少藥物吸收；胃內(nèi)氨含量增高，pH升高——弱酸性藥物胃內(nèi)吸收降低2、低蛋白血癥，血中游離藥物濃度↑3、脫鹽、脫水——肌肉和腸壁血流量↓，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物量減少4、腎臟轉(zhuǎn)化功能↓→VitD（25-（OH）-VitD3——1，25（OH）-VitD3）活化障礙→鈣吸收↓第10頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）循環(huán)衰竭①心力衰竭→胃腸血流量↓，藥物吸收↓

②周圍循環(huán)衰竭，如：休克→皮下及肌肉血流量↓，須靜注給藥第11頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響體內(nèi)分布血漿蛋白含量及與藥物的結(jié)合能力體液pH藥物脂溶性二、疾病對(duì)藥物分布的影響第12頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率人體血漿中含60多種蛋白，其中3種蛋白與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)

α1酸性糖蛋白脂蛋白

白蛋白——與大多酸性藥物結(jié)合與大多堿性和中性藥物結(jié)合第13頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白質(zhì)攝入不足或吸收障礙蛋白質(zhì)消耗過(guò)多（失血、嚴(yán)重?zé)齻盒阅[瘤、腎病綜合征）蛋白質(zhì)合成障礙（肝臟疾病）引起血漿蛋白減少的因素（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率第14頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率慢性肝功不全、慢性腎衰、腎病綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良、心力衰竭、術(shù)后白蛋白減少——藥物與血漿蛋白結(jié)合率下降血漿中脂肪酸、尿素、膽紅素等蓄積使藥物與血漿蛋白結(jié)合率下降血中游離型藥物濃度增加第15頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率低蛋白血癥的患者，應(yīng)用高蛋白結(jié)合率的藥物時(shí)，由于游離型藥物濃度的增加，易發(fā)生不良反應(yīng)（如甲苯磺丁脲、華法林、洋地黃毒苷）應(yīng)從小劑量開始，并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)低蛋白血癥患者，血中游離型藥物濃度較高，將擴(kuò)散到組織中的藥量增加，血液中總藥物濃度降低，不利于菌血癥、敗血癥的治療第16頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）疾病改變血液pH值血液pH7.4血液中含：碳酸氫鹽、血紅蛋白、血漿蛋白等酸血癥，堿血癥

藥物血漿蛋白結(jié)合率受pH影響血漿pH值變化可影響弱酸弱堿藥物的解離度，改變藥物脂溶性，進(jìn)而影響擴(kuò)散分布如：腎病伴酸中毒時(shí)，酸性藥物（水楊酸、苯巴比妥）易分布進(jìn)入中樞組織，毒性增加第17頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）心、腎衰竭改變藥物分布腎功能衰竭患者——體內(nèi)酸性藥物的蛋白結(jié)合率明顯降低原因：1）自尿中丟失大量蛋白質(zhì)

2）氨基酸在小腸的吸收受阻，蛋白合成減少

3）白蛋白結(jié)構(gòu)改變

4）代謝異常，代謝產(chǎn)物排泄減少，使脂肪酸、芳香酸、肽類等物質(zhì)積聚體內(nèi)，與藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)球蛋白比例↑,

與球蛋白結(jié)合的藥物結(jié)合量↑(如奎尼丁)第18頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）心、腎衰竭改變藥物分布腎衰時(shí)血漿蛋白結(jié)合率降低的藥物有：

苯巴比妥、硫噴妥、戊巴比妥、苯妥英、水楊酸鹽、保泰松、呋塞米、氯貝丁酯、華法林、磺胺類等第19頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）心、腎衰竭改變藥物分布心衰——組織血流量下降（腎臟血流量減少顯著(30%~50%)，其次是皮膚和肝臟等）——Vd減小第20頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響（一）肝臟疾病的影響代謝器官——肝臟一般來(lái)說(shuō),藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴(yán)重程度成正比影響因素——肝藥酶的數(shù)量及活性、肝血流量、肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排泄能力、有效肝細(xì)胞總數(shù)、門脈血液的分流、膽道暢通與否三、疾病對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響第21頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）肝臟疾病的影響①多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化↓（肝藥酶↓，肝血流量↓）,t1/2↑→藥效↑/毒性↑②有些藥物在肝臟活化↓→療效↓，如潑尼松③有些藥物肝臟首過(guò)消除↓、生物利用度↑如：利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等第22頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝硬化時(shí)普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（

g/L）肝硬化正常h第23頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物給藥途徑正常T1/2(h)病種病態(tài)T1/2(h)對(duì)乙酰氨基酚口服2肝硬化3.3哌替啶靜注3.37±0.82急性病毒性肝炎、肝硬化6.99±2.747.04±0.92地西泮口服32.7±8.9急性病毒性肝炎74.5±27.5氨茶堿口服1.4肝硬化6.7氫化可的松靜注1.63肝硬化5.33林可霉素靜注3.42±0.14酒精性肝硬化4.46±0.93肝病對(duì)藥物半衰期的影響第24頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）腎臟疾病的影響

腎臟也存在P450酶系，是僅次于肝臟的代謝器官，代謝能力為肝的15%，如水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5-羥色胺、苯乙胺及胰島素等皆可在腎小管代謝。腎功不全——氧化代謝加速——如：苯妥英鈉還原、水解、乙酰化↓——生物轉(zhuǎn)化障礙——如：胰島素的水解；水楊酸、異煙肼的乙?；粴浠傻乃傻倪€原反應(yīng)第25頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺部疾病的影響呼吸系統(tǒng)的疾病——潑尼松龍肝代謝↑，半衰期↓；慢性哮喘——甲苯磺丁脲代謝↑

急性肺水腫伴有嚴(yán)重呼吸功能不全——肝內(nèi)供血↓——茶堿——肝內(nèi)代謝↓，半衰期↑

心衰——肝腎血流量↓——利多卡因的清除率減少50％甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，代謝加速；功能低下時(shí)，代謝減慢（三）其他疾病的影響第26頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)疾病對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響藥物可經(jīng)腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等處排出腎臟途徑最為重要

四、疾病對(duì)藥物排泄的影響第27頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、腎臟疾病的影響（1）腎小球?yàn)V過(guò)率的改變——主要經(jīng)腎排泄的藥物，半衰期延長(zhǎng)，易在體內(nèi)蓄積急性腎小球腎炎、腎臟缺血——濾過(guò)率降低，排泄減慢（如地高辛、普魯卡因胺、利尿藥、抗生素）腎病綜合征——蛋白丟失，游離型藥物增加，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排除的速度加快

——腎小球?yàn)V過(guò)膜完整性破壞，結(jié)合型、游離型均可濾過(guò)第28頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、腎臟疾病的影響（2）腎小管分泌功能的改變主動(dòng)過(guò)程酸性載體——有機(jī)酸（頭孢菌素、噻嗪類利尿藥、磺胺類、丙磺舒、水楊酸鹽、青霉素、呋塞米）堿性載體——有機(jī)堿腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競(jìng)爭(zhēng)抑制酸性藥物的排泌。有機(jī)酸類利尿劑須經(jīng)主動(dòng)分泌進(jìn)入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。第29頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、腎臟疾病的影響（3）腎小管重吸收(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)功能的改變——尿液pH●腎小管性酸中毒：尿液pH↓→弱堿性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑●低鉀堿血癥：尿液pH↑→弱酸性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑

●腎濃縮功能↓：尿流加速、尿液稀釋→重吸收↓→藥物排泄↑●腎功不全：有些藥物活性產(chǎn)物蓄積→毒性,如磺酰脲類、哌替啶等第30頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、肝臟疾病的影響肝功減退→肝細(xì)胞對(duì)藥物的貯存、分泌能力↓→藥物經(jīng)膽汁排泄↓，如地高辛、紅霉素、利福平等。膽道疾患影響藥物從膽汁中排泄膽汁排泄藥物的能力對(duì)腎臟有一定的補(bǔ)償功能，即腎功不全時(shí)，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。第31頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)疾病對(duì)藥效學(xué)的影響受體數(shù)目的改變受體功能的改變（受體-效應(yīng)機(jī)制）受體后效應(yīng)機(jī)制的改變第32頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變受體體內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)，并特異性與之結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)中介信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生物效應(yīng)。第33頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天位于靶細(xì)胞細(xì)胞膜上：如膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體位于胞漿內(nèi)：如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體位于細(xì)胞核內(nèi)：如甲狀腺素的一部分受體受體第34頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體的調(diào)節(jié)很多因素（生理、病理、藥理）會(huì)導(dǎo)致受體數(shù)目、親和力、效應(yīng)發(fā)生改變受體調(diào)節(jié)（向上、向下）是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素一般來(lái)說(shuō)，受體數(shù)目的變化與周圍生物活性物質(zhì)的濃度或作用之間呈負(fù)相關(guān)第35頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性配體——神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、多巴胺、NA）激素（皮質(zhì)激素、胰島素）自身活性物質(zhì)（5-羥色胺、組胺、前列腺素）外源性配體——藥物配體——能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)第36頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓受交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素、血容量調(diào)節(jié)內(nèi)源性兒茶酚胺和腎素濃度對(duì)臨床用藥影響大去甲腎上腺素NA、腎上腺素AD、多巴胺DA第37頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(downregulation)

心血管系統(tǒng)內(nèi)源性兒茶酚胺增高，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，β受體長(zhǎng)期暴露于高濃度兒茶酚胺遞質(zhì)（NA、AD）中，致使受體下調(diào)【受體周圍生物活性物質(zhì)濃度過(guò)高或長(zhǎng)期使用某種激動(dòng)劑后，可使受體數(shù)目下調(diào)（負(fù)相關(guān)）】【表現(xiàn)為：組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)劑的敏感性和反應(yīng)性下降，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象

】第38頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓——β受體下調(diào)(downregulation)

普萘洛爾對(duì)高內(nèi)源性兒茶酚胺（內(nèi)源性配體）患者減慢心律作用明顯在涉及應(yīng)用內(nèi)源性配體的受體拮抗劑時(shí)必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對(duì)體內(nèi)受體的影響，用藥劑量要加以調(diào)整內(nèi)源性配體濃度過(guò)高時(shí)拮抗劑用量↑病情好轉(zhuǎn)，配體濃度降低拮抗劑用量↓第39頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變（一）高血壓

高腎素型高血壓——沙拉新（部分激動(dòng)劑）1）具有微弱的血管緊張素Ⅱ受體激動(dòng)作用；2）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗血管緊張素Ⅱ的作用因此，沙拉新對(duì)低腎素水平高血壓無(wú)效甚至有升壓的危險(xiǎn)第40頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）支氣管哮喘β受體數(shù)目↓，α受體功能突出，氣管收縮，誘發(fā)哮喘β受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC）偶聯(lián)有缺陷，體內(nèi)環(huán)腺苷酸（cAMP）含量降低，使α受體的功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)腺苷酸環(huán)化酶（AC）能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成環(huán)腺苷酸

cAMP，引起細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答。第41頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）支氣管哮喘大多兒茶酚胺類激素（如腎上腺素）都是通過(guò)這一信息傳遞而發(fā)揮作用的糖皮質(zhì)激素可恢復(fù)β受體-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-cAMP依賴性蛋白激酶系統(tǒng)功能，使cAMP含量升高，哮喘得以緩解第42頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）支氣管哮喘支氣管哮喘，常用β受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療但長(zhǎng)期使用β受體激動(dòng)藥能引起支氣管平滑肌上的受體下調(diào)，使藥物平喘作用減弱產(chǎn)生耐受因此，治療時(shí)，應(yīng)用β受體激動(dòng)藥（如沙丁醇胺）等舒張支氣管平滑肌，同時(shí)加用α受體阻斷藥可得到良好療效或可加用適當(dāng)糖皮質(zhì)激素第43頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變（二）支氣管哮喘

患者，女，36歲，被診斷患有支氣管哮喘，間歇發(fā)作，使用沙丁胺醇霧化治療，一段時(shí)間后患者感覺(jué)平喘效果欠佳，醫(yī)生建議加用倍氯米松霧化治療試分析引起沙丁胺醇療效下降的可能原因及加用倍氯米松改善療效的機(jī)制第44頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、疾病引起受體數(shù)目的改變（三）糖尿病的胰島素抵抗情況胰島素抵抗——指糖尿病患者每日應(yīng)用超過(guò)200IU的胰島素，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的降糖效應(yīng)胰島素受體下調(diào)——胰島素濃度較高所致急性胰島素抵抗——并發(fā)癥引起慢性胰島素抵抗——抗體、內(nèi)源性遞質(zhì)第45頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病體內(nèi)氨、甲硫醇、短鏈脂肪酸等代謝異?！X代謝異?！X神經(jīng)細(xì)胞敏感性↑對(duì)CNS抑制劑敏感性增高鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥——敏感性↑——誘發(fā)肝性腦病第46頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病常量的氯丙嗪、地西泮——木僵，腦電波減慢。

氯丙嗪——腦內(nèi)濃度>血漿濃度地西泮——脂溶性高、t1/2長(zhǎng)、代謝產(chǎn)物具相似活性且t1/2更長(zhǎng)改用奧沙西泮，無(wú)活性代謝物，不易蓄積

第47頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（一）肝臟疾病嚴(yán)重肝病禁用嗎啡、巴比妥類、哌替啶、氯丙嗪等（過(guò)于敏感，誘發(fā)肝昏迷、腦電圖改變）肝硬化、水腫腹水時(shí)，高效利尿劑引起低血鉀，誘發(fā)肝性腦病（肝昏迷）（應(yīng)用保鉀利尿藥）低血鉀時(shí)，強(qiáng)心苷的毒性增加（心肌興奮性增強(qiáng)）第48頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（二）腎臟疾病體液調(diào)控紊亂腎衰引起尿毒癥，血腦屏障減弱——對(duì)鎮(zhèn)靜藥催眠藥，阿片鎮(zhèn)痛藥——敏感性↑對(duì)抗凝藥、膽堿酯酶抑制劑——敏感↑對(duì)易致鈉潴留藥（如保泰松）——易心衰、體液平衡失調(diào)保鉀藥——高血鉀癥第49頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病地高辛，抗心律失常藥（治療閾窄）。低鉀血癥、高鈣血癥時(shí)——地高辛毒性增強(qiáng)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病（伴缺氧者）——地高辛敏感性增強(qiáng)——引發(fā)心率失常第50頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病1、器質(zhì)性心臟病對(duì)許多藥物敏感性發(fā)生變化：如地高辛、負(fù)性肌力藥、某些抗心律失常藥2、心臟收縮功能減退時(shí)，對(duì)負(fù)性肌力藥特別敏感，用藥必須謹(jǐn)慎！3、竇房結(jié)功能低下時(shí)，對(duì)地高辛、β阻滯劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性↑，應(yīng)禁用！第51頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、疾病引起受體敏感性的改變（三）心臟疾病4、心臟疾病時(shí)，心臟對(duì)其他系統(tǒng)藥物的敏感性也會(huì)增高，易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥等。5、對(duì)藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后，如冠心病久用β阻斷劑治療停止后，對(duì)β激動(dòng)劑的高敏性會(huì)持續(xù)數(shù)日，即使鍛煉、激動(dòng)都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。第52頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的改變受體激活后，通過(guò)一系列的生化過(guò)程，最終導(dǎo)致效應(yīng)器官的功能變化，即為受體后效應(yīng)機(jī)制強(qiáng)心苷作用機(jī)制:

與心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）結(jié)合并抑制其活性，通過(guò)受體后效應(yīng)機(jī)制引起心肌收縮力增加等效應(yīng)。以地高辛對(duì)不同類型心衰的效應(yīng)為例——不同病因所致的心衰，其Na+-K+-ATP酶后效應(yīng)機(jī)制受到抑制或損害的程度不一樣，使強(qiáng)心苷的的臨床效果不一樣第53頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的改變疾病抑制Na+-K+-ATP酶后效應(yīng)機(jī)制

——低輸出量型心衰——強(qiáng)心苷效果好（由于受體后效應(yīng)機(jī)制未受損）——增加心肌收縮力，降低前、后負(fù)荷，增加心輸出量——高輸出量型心衰——治療效果差（由于存在心肌缺氧和能量代謝障礙，強(qiáng)心苷受體后效應(yīng)機(jī)制受到影響）——如：甲亢、貧血繼發(fā)的心衰，肺源型心臟病所致心力衰竭第54頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、疾病引起受體后效應(yīng)機(jī)制的改變低血鉀——抑制Na+-K+-ATP酶活性——促發(fā)強(qiáng)心苷毒性作用心肌缺血易導(dǎo)致心律失常。第55頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時(shí)的臨床用藥

肝炎

肝臟纖維化和肝硬化膽汁郁積癥

肝臟血管疾病

肝臟局灶性疾病

肝臟代謝性疾病

肝臟先天性異常

肝臟腫瘤膽汁排泄障礙肝藥酶功能降低蛋白質(zhì)合成能力降低門脈血流量減少常見的肝臟疾病種類第56頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝臟疾病臨床用藥要點(diǎn)：禁用或慎用對(duì)肝有損害的藥物。慎用經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物.禁用或慎用可誘發(fā)肝性腦病的藥物禁用或慎用經(jīng)肝代謝活化后方起效的藥物注意降低劑量或延長(zhǎng)給藥間隔，TDM權(quán)衡利弊第57頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時(shí)的臨床用藥嚴(yán)重腎功能不全：禁用或慎用——四環(huán)素類，皮質(zhì)激素類直接腎毒性藥物：重金屬鹽、造影劑、氨基甙、水楊酸鹽、兩性霉素B、多粘菌素、碳酸鋰、多西環(huán)素、對(duì)乙酰氨基酚等易引起腎免疫性損傷的藥物：肼屈嗪、青霉素、普魯卡因、異煙肼、吲哚美辛、頭孢噻唑等第58頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時(shí)的臨床用藥1、腎衰選藥

1）較低濃度即可生效或毒性低的藥物2）避免用毒性大的藥物必須用時(shí)，t1/2短不用長(zhǎng)效制劑間歇療法3）治療效果易判斷或毒副作用易辨認(rèn)的藥物第59頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時(shí)的臨床用藥2.劑量調(diào)整根據(jù)肌酐清除率調(diào)整主要改變給藥間隔時(shí)間和維持量第60頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則二、腎臟疾病時(shí)的臨床用藥2.劑量調(diào)整調(diào)整公式：K‘——腎外清除速率常數(shù)第61頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析患者，男，57歲，體重85kg，因發(fā)熱、精神癥狀、惡心、嘔吐24小時(shí)到醫(yī)院就診?；颊咄瑫r(shí)存在高血壓性腎損害導(dǎo)致的慢性腎衰竭。查體：體溫39℃，頸強(qiáng)直，克氏征、布氏征、巴氏征均（+）實(shí)驗(yàn)室檢查：血象WBC18×109/L，葡萄糖1.99mmol/L，氯化物85mmol/L，蛋白2.8g/L，GSF涂片為革蘭氏陰性球菌。第62頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析診斷：流行性腦脊髓膜炎治療方案：青霉素400萬(wàn)單位，沒(méi)4小時(shí)1次4日后，患者出現(xiàn)腦病癥狀（識(shí)別能力下降、方向感消失、嗜睡、右側(cè)面頰肌肉抽搐）考慮為青霉素劑量過(guò)大引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)，經(jīng)檢查，患者出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀完全與血漿CSF中青霉素濃度高相吻合第63頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析請(qǐng)問(wèn)哪些因素參與了這些毒性反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程？該如何調(diào)整用藥方案？第64頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天分析青霉素若應(yīng)用恰當(dāng)基本沒(méi)有明顯的毒性反應(yīng)，但醫(yī)生在用藥中沒(méi)有考慮到患者的腎功能狀態(tài)。腦膜炎球菌對(duì)青霉素高度敏感，但此藥不易透過(guò)血腦屏障，故需要大劑量導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的可能原因包括：1、患者的年齡較大、腎衰竭、體內(nèi)易出現(xiàn)青霉素的蓄積；2、酸性藥物與白蛋白結(jié)合能力下降，導(dǎo)致游離型藥物濃度增加而過(guò)多的進(jìn)入CSF；3、尿毒癥患者血腦批評(píng)張存在缺陷，導(dǎo)致CSF中藥物濃度過(guò)高；4、血漿中青霉素濃度過(guò)高本身也會(huì)改變血腦屏障對(duì)青霉素的通透性在上述因素的共同作用下，腎功能不全的患者就極易出現(xiàn)CNS毒性反應(yīng)第65頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)例分析患者，女，68歲，支氣管哮喘，因同時(shí)患有高血壓、冠心病，服用普萘洛爾后導(dǎo)致哮喘加劇，試分析其原因第66頁(yè),共70頁(yè)，2024年2月25日，星期天病例分析

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