膿毒癥相關(guān)性腦病的研究進(jìn)展

膿毒癥相關(guān)性腦病的研究進(jìn)展膿毒癥相關(guān)性腦病是一種全身炎性反應(yīng)所引起的彌散性腦功能障礙，以意識改變?yōu)樘卣?，可有譫妄、昏迷、癲癇發(fā)作或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，是ICU中常見的膿毒癥并發(fā)癥。膿毒癥患者并發(fā)SAE，其病死率增加20%左右。由于SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未確定、臨床上鎮(zhèn)靜藥物及肌松藥的使用、機(jī)械通氣、患者自身存在神經(jīng)系統(tǒng)潛在損害疾病等影響，SAE發(fā)病率臨床報道差異較大，從9%到71%不等。本文就SAE的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷治療進(jìn)行綜述。1.發(fā)病機(jī)制SAE發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為SAE是多種因素綜合作用的結(jié)果。1.1血-腦脊液屏障（blood-brainbarrier，BBB）損傷BBB由內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞足突和外膜細(xì)胞組成。生理情況下，BBB通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境控制腦血管血流量，減少了一部分對腦組織有害的因素，為腦組織提供了一個相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。膿毒癥早期，一氧化氮（nitricoxide，NO）抑制前炎癥反應(yīng)，引起腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活和功能障礙。膿毒癥時，血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接打開，緊密連接蛋白減少，同時血液中的炎性因子和內(nèi)毒素也不斷激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加BBB的通透性?；罨难a(bǔ)體可能會激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎因子，產(chǎn)生其他的有害物質(zhì)導(dǎo)致BBB的損傷。由于BBB的通透性增加，各類炎癥因子、細(xì)胞因子和假性神經(jīng)遞質(zhì)可較易進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，進(jìn)而影響腦組織的循環(huán)灌注、物質(zhì)代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。在SAE動物模型靜脈注射Evans藍(lán)染料后，海馬中Evans藍(lán)染料外滲明顯增多，提示在SAE中BBB的通透性增加。米諾環(huán)素是第二代半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，除抗菌外還具有抗炎及神經(jīng)保護(hù)等其他藥理學(xué)特性，在膿毒癥動物側(cè)腦室內(nèi)注射米諾環(huán)素可改善膿毒癥動物BBB通透性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕急性腦氧化損傷和炎癥，改善膿毒癥動物遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損害。1.2氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)的改變及大腦信號傳遞紊亂膿毒癥時，由于BBB受到損傷導(dǎo)致通透性改變、患者體內(nèi)芳香族氨基酸增高等因素導(dǎo)致腦組織芳香族氨基酸增多，使腦組織中芳香族氨基酸與支鏈氨基酸的比例增高，假性神經(jīng)遞質(zhì)合成增多，干擾正常神經(jīng)細(xì)胞功能，可能是SAE的發(fā)病機(jī)制之一。膽堿能抗炎通路是最近發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，研究表明SAE與多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸、5-羥色胺受體等的表達(dá)和膽堿能通路有關(guān)。在動物實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)-膽堿能抗炎通路可能通過下調(diào)炎癥介質(zhì)的表達(dá)，對大腦和全身損害的相關(guān)機(jī)制起到保護(hù)作用，使SAE的病情得到緩解，減輕腦損傷，改善腦功能，膽堿能抗炎通路為SAE提供了潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)，給防治SAE提供了新的思路。最近，在SAE動物模型腹腔內(nèi)注射可逆性膽堿能酶抑制劑石杉堿甲可起到神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能是由于石杉堿甲通過恢復(fù)膽堿能神經(jīng)功能及膽堿能抗炎通路，從而對SAE動物起到一定的保護(hù)作用。膿毒癥時，機(jī)體釋放的炎癥因子通過受損的BBB進(jìn)入腦組織中，進(jìn)而引起應(yīng)激反應(yīng)，這一過程主要受兩種途徑調(diào)節(jié)。一是炎癥因子激活迷走神經(jīng)的軸突細(xì)胞因子受體，由于迷走神經(jīng)核和腦干的各種自主神經(jīng)核相連接，尤為重要的是控制腎上腺軸、抗利尿激素分泌的下丘腦室旁核和整合壓力反射的孤束核，進(jìn)而導(dǎo)致激素分泌及調(diào)節(jié)的異常。二是室周器附近的神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)核缺乏BBB的保護(hù)，炎癥因子直接作用于這些神經(jīng)核表達(dá)先天性免疫及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)成分后，引起炎性因子和抗炎因子的釋放。這些因子（如前列腺素、趨化因子、NO等）可直接或間接作用于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元，引起神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞和神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，成為大腦信號傳遞紊亂的原因。1.3腦血流改變由于腦組織的能量來源主要由糖的有氧代謝提供，幾乎沒有能量儲備，因此腦組織對缺血/缺氧較其他組織更為敏感。膿毒癥患者由于心肌收縮功能受到抑制，導(dǎo)致心排血量降低，從而造成腦組織的血流灌注不足。另外，膿毒癥患者腦血管自主調(diào)節(jié)能力下降，腦血管對血液中二氧化碳濃度的反應(yīng)性失調(diào)，NO也有可能影響了腦血管自主調(diào)節(jié)能力，血管周圍水腫、毛細(xì)血管通透性的增加和微血栓的形成均會導(dǎo)致腦組織微循環(huán)障礙。由于膿毒癥時腦組織的灌注受到影響，腦缺血/缺氧引起腦組織損害，引起一系列的神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重時可造成神經(jīng)元的壞死、凋亡等不可逆的損害。1.4線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡膿毒癥早期，在炎癥因子、活性氧及NO的作用下，線粒體產(chǎn)生的ATP減少，能量合成的不足可能導(dǎo)致組織和器官的損傷。在動物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用線粒體靶向性肽SS-31治療膿毒癥動物，可以改善膿毒癥動物認(rèn)知功能，減少病死率，其原因可能是改善了線粒體的功能障礙。有證據(jù)表明，相比正常腦組織，在血腦屏障受損的某些部位，更多神經(jīng)元在膿毒癥期間發(fā)生凋亡。可能是線粒體基因調(diào)節(jié)劑如bax和產(chǎn)物（如細(xì)胞色素C）起了重要作用。膿毒癥時，活化的巨噬細(xì)胞能夠?qū)⒎枷阕灏被嶂械纳彼岷铣纱x為喹啉酸，喹啉酸可作用于天冬氨酸受體，天冬氨酸受體激活后，可進(jìn)一步激活誘導(dǎo)型NO合酶與鈣依賴酶，生成氧自由基，進(jìn)而損傷腦細(xì)胞DNA，引起腦細(xì)胞的凋亡。Omi/HtrA2是一種寡聚絲氨酸蛋白酶，存在于大部分正常組織器官中，Omi/HtrA2信號通路在介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡上起著一定作用，高溫相關(guān)絲氨酸蛋白酶A2抑制劑Ⅰ（Ucf-101）是Omi/HtrA2的特異性抑制劑，Ucf-101預(yù)處理可抑制細(xì)胞凋亡，減輕膿毒癥大鼠的腦氧化損傷和認(rèn)知功能損傷。1.5炎癥介質(zhì)與補(bǔ)體系統(tǒng)膿毒癥時炎癥系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致機(jī)體釋放大量炎癥介質(zhì)，其中TNF-α被認(rèn)為是最重要的炎癥介質(zhì)。TNF-α可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤腦組織、中性粒細(xì)胞凋亡和腦水腫的發(fā)生，同時也影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)介質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素及血清素的神經(jīng)傳遞功能，引起認(rèn)知功能減退。補(bǔ)體系統(tǒng)的活化有利于機(jī)體清除病原體，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，但過度激活的補(bǔ)體系統(tǒng)刺激促炎因子及活性氧的生成，對機(jī)體產(chǎn)生不利影響。研究表明補(bǔ)體抑制的膿毒癥小鼠僅表現(xiàn)輕微的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及腦水腫，提示補(bǔ)體系統(tǒng)在SAE發(fā)病機(jī)制中起到一定作用。2.診斷及治療進(jìn)展2.1診斷SAE在臨床上主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)的急劇惡化（如認(rèn)知功能障礙、定向力障礙、譫妄、狂躁、嗜睡、昏睡、昏迷等），部分患者會有伸肌強(qiáng)直以及周圍神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，撲翼樣震顫和肌痙攣等癥狀較少見。SAE的診斷是一個排他性診斷，在診斷上需要排除腦出血、腦梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、肝性腦病、胰性腦病、韋尼克腦病、肺性腦病、腎性腦病、免疫相關(guān)性腦病等。ICU意識模糊評估評分主要通過觀察患者精神狀態(tài)的改變或波動、注意缺損、意識水平改變和思維混亂這4個特征給予評分，廣泛用于評估重癥患者譫妄的發(fā)生，有報道稱ICU意識模糊評估的靈敏度和特異度分別達(dá)到80%和95.9%。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者存在腦電圖（electroencephalo-gram，EEG）的異常，EEG的表現(xiàn)形式與SAE的嚴(yán)重程度有關(guān)。在輕至中度SAE時，EEG主要表現(xiàn)為α的節(jié)律變緩，可伴θ波出現(xiàn)，提示有皮質(zhì)功能的障礙；在重度SAE時，α的節(jié)律減慢更加顯著，并出現(xiàn)δ波、三相波，甚至有抑制波或爆發(fā)性抑制波，提示有基底神經(jīng)節(jié)和間腦功能的障礙。體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotentials，SEPS）不受持續(xù)鎮(zhèn)靜的影響，有助于SAE診斷，SAE患者SEPS皮質(zhì)和皮質(zhì)下途徑波幅衰減、峰潛伏期延長，其程度與SAE嚴(yán)重性有關(guān)。SAE患者在頭顱CT/MRI上無特異性的表現(xiàn)，但頭顱CT/MRI檢查可排除腦出血、腦缺血等疾病，嚴(yán)重SAE患者存在可逆性的彌漫性腦白質(zhì)損傷，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦組織萎縮和室周白質(zhì)受損，白質(zhì)密度全面降低以及腦腫脹。經(jīng)顱多普勒（transcranialdoppler，PCD）能夠連續(xù)、無創(chuàng)地監(jiān)測腦血流的狀態(tài)，PCD監(jiān)測能夠預(yù)測膿毒癥患者譫妄的發(fā)生。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）是一種神經(jīng)元內(nèi)酶，NSE的升高可反映神經(jīng)元受到損傷；中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）的升高表明有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷和BBB功能異常，且與膿毒癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。但由于NSE和S100β的敏感性和特異性較差，在臨床上的應(yīng)用多有爭議，但也有學(xué)者認(rèn)為S100β對SAE有較高的輔助診斷意義。最新發(fā)現(xiàn)鈣結(jié)合蛋白A8（S100A8）可能是更好用于診斷SAE和預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白和降鈣素原檢查有助于對全身感染狀態(tài)的判斷，腦脊液檢查可排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性感染。美國精神學(xué)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊修改了關(guān)于譫妄的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即所有醒覺狀態(tài)的改變（除昏迷），都包括在譫妄的定義中。由于SAE主要表現(xiàn)為精神狀態(tài)的急劇惡化，有學(xué)者提出用膿毒癥相關(guān)性譫妄去替代SAE，并提出了相應(yīng)的診斷思路，對SAE的診斷提供了參考。2.2治療現(xiàn)階段對于SAE尚無特效的治療方法，目前主要根據(jù)其病理生理改變和臨床表現(xiàn)，采取綜合性治療措施。主要包括積極治療原發(fā)病，及時有效地使用抗生素控制感染，支持呼吸和循環(huán)功能，減輕神經(jīng)炎癥，抑制氧化應(yīng)激，防治并發(fā)癥等。其中，積極控制感染是防止SAE發(fā)生發(fā)展、降低病死率的關(guān)鍵措施，從明確感染到應(yīng)用恰當(dāng)抗生素的時間間隔長度是影響患者入住ICU和住院天數(shù)的獨(dú)立決定因素。初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的作用至關(guān)重要，其使用是否恰當(dāng)決定患者預(yù)后，改進(jìn)初始經(jīng)驗(yàn)性治療藥物會顯著降低患者的病死率。右美托咪定在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥模型中可以降低TNF-α和IL-6的表達(dá)，從而改善神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)過程。在臨床研究中，膿毒癥患者體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右美托咪定組比勞拉西泮組患者腦功能障礙發(fā)生率降低，機(jī)械通氣時間縮短，病死率也有所下降；因此右美托咪定可能更適用于需要鎮(zhèn)靜的SAE患者。他汀類藥物有改善內(nèi)皮功能和減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)的作用，有臨床研究發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物能夠預(yù)防危重患者譫妄的發(fā)生，他汀類藥物是否能降低需要機(jī)械通氣的重癥患者發(fā)生譫妄風(fēng)險的試驗(yàn)正在進(jìn)行。白藜蘆醇是一種天然的多酚類物質(zhì)，具有抗氧化、抗炎等藥理特性。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SAE小鼠腹腔內(nèi)注射白藜蘆醇可減輕SAE小鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇為SAE的治療和改善預(yù)后提供了思路，然而白藜蘆醇對SAE的保護(hù)作用仍有待進(jìn)一步的研究。在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SAE大鼠的腦紅蛋白合成增加，用氯化血紅素預(yù)處理SAE大鼠，可誘導(dǎo)腦紅蛋白基因的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕神經(jīng)細(xì)胞和線粒體的損傷；而用反義寡核苷酸干預(yù)SAE大鼠，可抑制腦紅蛋白基因的表達(dá)，增加神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加重神經(jīng)細(xì)胞和線粒體的損傷。因此推測腦紅蛋白在改善腦組織缺氧、解毒、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和大腦信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上起到一定作用，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚未明確，腦紅蛋白可能是防治SAE的研究方向之一。人參中的主要成分人參皂苷Rg1具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，人參皂苷Rg1預(yù)處理膿毒癥小鼠，可減少炎癥因子的表達(dá)，并減少神經(jīng)元凋亡，從而提高了膿毒癥小鼠生存率，改善其認(rèn)知功能，人參皂苷Rg1可能是SAE有前景的治療策略。梁道業(yè)等應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療SAE患者后，急性生理與慢性健康評分Ⅱ及格拉斯哥昏迷指數(shù)評分改善，意識恢復(fù)時間有所縮短，改善了患者病情，進(jìn)一步的研究仍在探索之中。亦有研究報道胰島素強(qiáng)化治療、活化蛋白C及β腎上