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文檔簡(jiǎn)介

關(guān)于指南新進(jìn)展與血脂治療策略強(qiáng)化治療-降膽固醇治療的新趨勢(shì)

第2頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天CHD風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C的關(guān)系NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第3頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益試驗(yàn)時(shí)間LDL-C降低(mmol/)0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)(治療者76359;安慰者71962)顯示:LDL-C降低幅度越大,心臟事件減少(%)越多LawMR.BMJ,2003;326:1423第4頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天臨床研究推動(dòng)NCEP指南的進(jìn)展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脈藥物研究赫爾辛基心臟研究CLAS(angio)血管造影試驗(yàn)(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心?。篖DL-C

100mg/dL冠心病和冠心病等危癥:LDL-C<100mg/dLHPSPROSPERALLHATASCOTPROVE-IT2004ATPIII新報(bào)告極高?;颊撸篖DL-C<70mg/dL第5頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天ATPIII補(bǔ)充說(shuō)明的危險(xiǎn)分層(一)極高危(Veryhighrisk)

存在確立的心血管病,加以 (1)多種重要危險(xiǎn)因子,尤其糖尿病 (2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子,尤其是繼續(xù)吸煙 (3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子 (尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且 HDL-C<40mg/dL)

(4)急性冠脈綜合征NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第6頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天ATPIII補(bǔ)充說(shuō)明的危險(xiǎn)分層(二)高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史,或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥:非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動(dòng)脈病(PAD)、腹主動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈病包括TIA和卒中),糖尿病,2+危險(xiǎn)因子和10年危險(xiǎn)>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)

2+危險(xiǎn)因子(10年危險(xiǎn)10-20%)中度危險(xiǎn)(Moderaterisk)2+危險(xiǎn)因子(10年危險(xiǎn)<10%)低危(Lowrisk)

0-1危險(xiǎn)因子NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第7頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天NCEP新報(bào)告強(qiáng)調(diào)對(duì)高危病人強(qiáng)化降脂風(fēng)險(xiǎn)類別LDL-C目標(biāo)開(kāi)始TLC考慮藥物治療高危:CHD或CHD等危癥(10年風(fēng)險(xiǎn)>20%)<100mg/dL(可選目標(biāo):<70mg/dL,尤其是極高?;颊?100mg/dL#100mg/dL(<100mg/dL;可選考慮藥物)中度高危:2+危險(xiǎn)因素(10年風(fēng)險(xiǎn)10-20%)<130mg/dL(可選目標(biāo):<100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可選考慮藥物)中度危險(xiǎn):2+危險(xiǎn)因素(10年風(fēng)險(xiǎn)<10%)<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危:0-1危險(xiǎn)因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL;可選考慮降LDL藥物#對(duì)于高危和中等高?;颊?,只要存在生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素,就應(yīng)考慮TLC,而無(wú)論LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第8頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天何為“強(qiáng)化降脂”?第9頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天NCEP新報(bào)告“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的概念當(dāng)在高?;蛑械雀呶;颊呤褂媒礚DL藥物治療時(shí),建議治療強(qiáng)度至少應(yīng)達(dá)到將LDL-C水平降低30%-40%(標(biāo)準(zhǔn)劑量)。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39所以,將LDL-C水平降低>40%才是強(qiáng)化降脂同時(shí)ATPIII的補(bǔ)充說(shuō)明也強(qiáng)調(diào),對(duì)于高危病人,LDLC<70mg/dL也是一種治療選擇第10頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

他汀類藥物(mg)

脂質(zhì)水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%DavidJ.Circulation,2000;101:207*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于各產(chǎn)品美國(guó)FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上,劑量加倍可再降低LDL-C6%?,F(xiàn)有他汀達(dá)到30-40%LDL-C降低所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*第11頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天強(qiáng)化治療-阻斷/逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化斑塊進(jìn)展

辛伐他汀逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的研究第12頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天40例冠心病患者先飲食治療3個(gè)月后以舒降之40mg/d,治療12個(gè)月(2例未達(dá)標(biāo)增至80mg/d)IVUS檢測(cè)斑塊體積JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第13頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天為什么用IVUS來(lái)評(píng)價(jià)?第14頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天外膜中層外彈性膜邊界內(nèi)膜導(dǎo)管腔導(dǎo)絲導(dǎo)絲影

偏心病變正常血管向心病變第15頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天IVUS與QCA的比較QCAIVUS測(cè)量管腔壁,管腔,粥樣斑塊技術(shù)差異測(cè)量管腔管腔及管壁的重構(gòu)可分別測(cè)量評(píng)價(jià)局部狹窄程度低估斑塊總負(fù)荷不敏感總斑塊體積斑塊結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性更敏感第16頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天Coronaryplaquevolume(mm3)Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030*45.6vs41.9*p<0.01vs.baseline舒降之減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積(IVUS測(cè)定)12個(gè)月后LDL-C降低42.6%第17頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

LDL-C與斑塊進(jìn)展正相關(guān)HDL-C與斑塊進(jìn)展負(fù)相關(guān)LDL-C<75mg/dL,無(wú)斑塊進(jìn)展VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757(60例左主干病變患者,IVUS隨訪平均18個(gè)月)血膽固醇水平與冠脈左主干粥樣硬化

進(jìn)展關(guān)系的研究第18頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天LDL-C水平與斑塊進(jìn)展的關(guān)系P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea

(CSA)VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第19頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展證明冠心病是可防(Preventable)可逆轉(zhuǎn)(Reversible)

的疾病第20頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天強(qiáng)化治療-減少臨床終點(diǎn)事件

PROVEIT

ATOZ

第21頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天PROVE-ITPRavastatinOratorVastatinEvaluationandInfectionTherapy入選病人TC<=240mg/dL,ACS<10天例數(shù)/隨訪時(shí)間4162/2年治療用藥Prova40mgVs.Atova80mg療效LDL-C:22%Vs-51%HDL-C:+8%Vs+7%CRP:-83%Vs-89%主要結(jié)果強(qiáng)化治療組:主要血管事件下降16%(P<0.001)CHD死亡,MI或血運(yùn)重建術(shù)14%(P=0.029)ALT3倍以上(%)增加2倍p<0.001第22頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的聯(lián)合終點(diǎn)辛伐他汀40mg/日安慰劑4個(gè)月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316非強(qiáng)化治療組(N=2232)1個(gè)月強(qiáng)化治療組(N=2265)癥狀出現(xiàn)后平均3.7天隨機(jī)分組ACS患者N=4497共隨訪6-24個(gè)月第23頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天當(dāng)征服血脂異常之船不能向我們駛來(lái)時(shí),我們就游過(guò)去。第24頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天臨床研究推動(dòng)NCEP指南的進(jìn)展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脈藥物研究赫爾辛基心臟研究CLAS(angio)血管造影試驗(yàn)(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病:LDL-C

100mg/dL冠心病和冠心病等危癥:LDL-C<100mg/dLHPSPROSPERALLHATASCOTPROVE-IT2004ATPIII新報(bào)告極高?;颊撸篖DL-C<70mg/dL第25頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天ATPIII公布后發(fā)表的臨床試驗(yàn)HPS:心臟保護(hù)研究(辛伐他汀40mg)PROSPER:高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究(普伐他汀40mg)ALLHAT-LLT:抗高血壓及降脂治療預(yù)防心臟病發(fā)作研究—降脂試驗(yàn)(普伐他汀40mg)ASCOT-LLA:盎格魯—斯堪地納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)—降脂分支(阿托伐他汀10mg)PROVEIT:普伐他汀/阿托伐他汀療效評(píng)估和抗炎治療(普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg)這些研究探討了以前的降膽固醇臨床試驗(yàn)沒(méi)有充分研究的問(wèn)題第26頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

危險(xiǎn)分層第27頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

極高危(Veryhighrisk)---有明確的冠心病并伴有:

多種重要危險(xiǎn)因素(尤其是糖尿?。﹪?yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因素(尤其是繼續(xù)吸煙)代謝綜合癥(尤其是TG

200mg/dL合并

LDL-C

130mg/dL和HDL-C<40mg/dL)

急性冠脈綜合征極高危有利于作出將LDL-C水平降至<70mg/dL的決定第28頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、

PTCA/CABG史或有明顯心肌缺血證據(jù)冠心病等危癥:非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動(dòng)脈病、腹主動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈病包括

TIA、頸動(dòng)脈狹窄>50%)、糖尿病、

2+危險(xiǎn)因子且10年冠心病危險(xiǎn)>20%第29頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天中等高危(Moderatelyhighrisk)

2+危險(xiǎn)因素(10年危險(xiǎn)10-20%)中等危險(xiǎn)(Moderaterisk)2+危險(xiǎn)因素(10年危險(xiǎn)<10%)低危(Lowrisk)0-1危險(xiǎn)因素第30頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天ATPIII補(bǔ)充說(shuō)明的要點(diǎn)第31頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天建議高危患者,降LDL-C的目標(biāo)為<100mg/dL

極高危時(shí),可選擇LDL-C目標(biāo)為<70mg/dL,且即使基線LDL-C<100mg/dL,也可以應(yīng)用這一目標(biāo)值。當(dāng)高?;颊哂蠺G高或HDL-C低時(shí),可考慮使用貝特類或煙酸與降LDL-C藥物合用。

NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第32頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天中等高?;颊?,建議降LDL-C的目標(biāo)為<130mg/dL,將目標(biāo)值定為<100mg/dL也是一種治療的選擇。當(dāng)患者基線LDL-C水平在100到129mg/dL之間時(shí),可以開(kāi)始用降LDL藥物,使其降至<100mg/dL,這并非強(qiáng)制的。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第33頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天對(duì)高?;蛑械雀呶;颊?,建議治療強(qiáng)度應(yīng)使LDL-C水平至少降低30%-40%。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第34頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天當(dāng)患者處于高?;蛑械雀呶G矣猩罘绞较嚓P(guān)的危險(xiǎn)因素(肥胖、體力活動(dòng)少、高TG、低HDL-C或代謝綜合征)時(shí),無(wú)論LDL-C水平如何,都應(yīng)采用治療性生活方式,以改變這些危險(xiǎn)因素。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第35頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天對(duì)于低危病人,新近的研究并不改變治療的目標(biāo)值和開(kāi)始治療水平。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第36頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

修改的ATPIIILDL-C目標(biāo)值和治療切點(diǎn)危險(xiǎn)類別LDL-C目標(biāo)開(kāi)始TLC考慮藥物治療高危:

CHD或CHD等危癥(10年風(fēng)險(xiǎn)>20%)<100mg/dL(可選目標(biāo):<70mg/dL尤其是極高?;颊?100mg/dL100mg/dL(<100mg/dL;可考慮藥物治療)中等高危:

2+危險(xiǎn)因素(10年風(fēng)險(xiǎn)10-20%)<130mg/dL(可選目標(biāo):<100mg/dL)130mg/dL130mg/dL(100-129md/dL;可考慮藥物治療)中等危險(xiǎn):

2+危險(xiǎn)因素(10年風(fēng)險(xiǎn)<10%)<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危:0-1危險(xiǎn)因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL;可考慮藥物)第37頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

相當(dāng)于辛伐他汀40mg可達(dá)到

使LDL-C下降達(dá)40%

他汀類藥物(mg)

脂質(zhì)水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%DavidJ.Circulation,2000;101:207第38頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天2003年4月

FDA批準(zhǔn):

舒降之40mg

作為冠心病和冠心病高?;颊叩钠鹗紕┝康?9頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天血脂水平為目標(biāo)易損病人為目標(biāo)降脂治療觀念的漸變?nèi)巳褐泻Y選需治療的血脂水平只有血脂水平高于正常者獲益從小劑量開(kāi)始調(diào)整目標(biāo)是正常水平有流行病學(xué)和觀察資料為基礎(chǔ)

心血管高危人群血脂基線低者也能獲益從臨床試驗(yàn)證實(shí)的劑量開(kāi)始目標(biāo)是繼續(xù)維持治療以隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)作為基礎(chǔ)第40頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響第41頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天辛伐他汀逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的研究40例冠心病患者先飲食治療3個(gè)月后以舒降之40mg/d,治療12個(gè)月(2例未達(dá)標(biāo)增至80mg/d)IVUS檢測(cè)斑塊體積JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第42頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天Coronaryplaquevolume(mm3)Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030*45.6vs41.9*p<0.01vs.baseline辛伐他汀減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積

(IVUS測(cè)定)12個(gè)月后LDL-C降低42.6%第43頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天血膽固醇水平與冠脈左主干粥樣硬化

進(jìn)展關(guān)系的研究

(60例左主干病變患者,IVUS隨訪平均18個(gè)月)LDL-C與斑塊進(jìn)展正相關(guān)HDL-C與斑塊進(jìn)展負(fù)相關(guān)LDL-C<75mg/dL,無(wú)斑塊進(jìn)展VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第44頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天LDL-C水平與斑塊進(jìn)展的關(guān)系P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea

(CSA)VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第45頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展第46頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天他汀治療時(shí)間與心臟事件減少(%)治療時(shí)間

危險(xiǎn)性降低(%)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)薈萃分析的結(jié)果顯示

LDL-C水平降低1mmol/L時(shí)LawMR.BMJ,2003;326:1423第47頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天LDL-C降低幅度、治療時(shí)間與心臟事件減少(%)治療時(shí)間LDL-C降低(mmol/l)0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)薈萃分析的結(jié)果LawMR.BMJ,2003;326:1423第48頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天現(xiàn)有的他汀類研究結(jié)果表明他汀類的臨床獲益與LDL-C降低幅度及治療時(shí)間相關(guān)治療時(shí)間越長(zhǎng),獲益越大LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯第49頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天糖尿病是冠心病的等危癥第50頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天2001年發(fā)表的ATPIII將糖尿病

視為CHD等危癥糖尿病患者血脂特點(diǎn):HDL-C降低,TG升高,LDL-C正?;蛏?,但sLDL比例升高。sLDL更易被氧化,更易被巨噬細(xì)胞吞噬;另一方面,體內(nèi)LDL易被糖基化,糖化LDL也易氧化,且加強(qiáng)內(nèi)皮受損。第51頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天糖尿病降脂治療糖尿病患者積極治療血脂異常,可明顯降低冠心病危險(xiǎn)性;治療主要是針對(duì)降低LDL-C;目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C<2.6mmol/L(<100mg/dL)降脂治療首選他汀類。

第52頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天亞洲人是否需要較大劑量他汀類?

安全性如何?第53頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究(SimvastatinTreatsAsiansToTarget)*美國(guó):2.6mmol/L(100mg/dl)歐洲:3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名(均為亞洲人)評(píng)價(jià)舒降之20-80mg/日在療效和耐受性目的14周達(dá)到LDL-C推薦目標(biāo)*的病人百分比主要終點(diǎn)多中心、逐步加量直至治療達(dá)標(biāo)的研究研究設(shè)計(jì)既往有冠心病史的患者,LDL-C為115-180mg/dl,TG<=400mg/dl研究對(duì)象198名(92%非亞洲人)病例數(shù)STAATGOALLS第54頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天亞洲和非亞洲患者對(duì)舒降之

20-80mg

均有良好的耐受性GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)n(%)n(%)實(shí)驗(yàn)室檢查異常15(8)21(16)與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常7(4)18(14)*嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常0(0)0(0)因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查異常退出研究1(1)+1(1)#*10病人CK升高,8個(gè)ALT升高,但無(wú)CK>5倍正常上限或ALT>3倍.#STATT中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+

病人舒降之治療36天后出現(xiàn)高甘油三脂血癥第55頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天

舒降之40mg對(duì)國(guó)人的療效

和安全性如何?第56頁(yè),共66頁(yè),2024年2月25日,星期天舒降之40mg國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn):具有良好的安全性5(11.9%)4(9.5%)ALT6(14.3%)4(9.5%)CK3(7.1%)3(7.1%)胃腸道反應(yīng)3(7.1%)3(7.1%)

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