初次使用貝伐珠單抗紀(jì)實(shí)

初次使用貝伐珠單抗紀(jì)實(shí)——keenman版主如何貫徹“積極不著急”的抗癌心態(tài)在2018年4月~7月之間，給母親采用吉西他濱減量節(jié)拍化療9次之后，雖然CEA下降36%，但CT影像復(fù)查則顯示略微增大，說(shuō)明吉西他濱減量節(jié)拍化療的效力在降低。（具體治療過(guò)程見《跨越七年——長(zhǎng)期抗癌經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)》）此時(shí)有兩個(gè)方案擺在我面前，一個(gè)是采用2992聯(lián)合1120的靶向藥聯(lián)合方案；另一個(gè)則是重新啟用自2016年12月之后沒(méi)有再用過(guò)的培美曲塞化療方案。一.貝伐單抗能否賦能培美曲塞？考慮到剛剛進(jìn)行過(guò)三個(gè)月的吉西他濱減量節(jié)拍化療，母親的身體需要休養(yǎng)生息，為了避免持續(xù)的化療對(duì)血象造成重大打擊，所以最終選擇了2992聯(lián)合1120的靶向藥方案連續(xù)使用三個(gè)月。但在下一個(gè)化療周期內(nèi)采用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗則成為重要的選項(xiàng)，原因有如下幾點(diǎn)：第一，2016年12月使用培美曲塞聯(lián)合BIBF1120的兩期化療，從CEA的變動(dòng)上看仍屬于有效控制，只是降CEA的力度不如前幾次那么明顯，并不能說(shuō)明培美曲塞已經(jīng)耐藥，頂多算是有耐藥趨勢(shì)；第二，病友實(shí)際使用經(jīng)歷上看，停用培美曲塞的時(shí)間越長(zhǎng)，培美曲塞復(fù)敏的概率就越大；第三，貝伐珠單抗已經(jīng)入醫(yī)保，價(jià)格從原來(lái)的高高在上，變得經(jīng)濟(jì)上可承受。而且以前母親用號(hào)稱“平民貝伐”的BIBF1120聯(lián)合培美曲塞的化療效果還不錯(cuò)。BIBF1120是作用在細(xì)胞膜內(nèi)的通路，而貝伐珠單抗是作用在細(xì)胞膜外通路，兩者的抗血管生成機(jī)理類似，所以采用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗就成為非常重要的選項(xiàng)。二.“用藥助手”助力“學(xué)習(xí)紀(jì)要”但是，貝伐珠單抗畢竟是單抗類藥物，和BIBF1120這一類的小分子TKI是不一樣的，它有很多的副作用，一些副作用甚至可能會(huì)導(dǎo)致致命的風(fēng)險(xiǎn)，需要慎之又慎！陪伴母親抗癌多年的經(jīng)驗(yàn)告訴我，一定要遵循“積極不著急，果斷不武斷”的抗癌心態(tài)。在使用一個(gè)新的藥物，尤其是有著很多副作用的貝伐珠單抗，需要對(duì)照貝伐珠單抗的藥品說(shuō)明書，結(jié)合母親的身體實(shí)際狀況，逐條對(duì)照，并將需要注意的事項(xiàng)標(biāo)注出來(lái)，做到對(duì)可能發(fā)生的副作用及應(yīng)對(duì)策略胸有成竹。為此，我在丁香園旗下的“用藥助手”APP上把貝伐珠單抗的藥品說(shuō)明書復(fù)制成WORD文檔，在WORD文檔上用黃顏色來(lái)標(biāo)注需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，用批注的形式來(lái)提示此種副作用應(yīng)該采用的應(yīng)對(duì)策略。見下圖：我把這些內(nèi)容整理成一篇《母親準(zhǔn)備用貝伐單抗之前的學(xué)習(xí)紀(jì)要》，時(shí)不時(shí)就拿出來(lái)再對(duì)照學(xué)習(xí)一遍。在論壇發(fā)表我整理匯總的《那些年醫(yī)學(xué)界探索過(guò)的延緩靶向藥耐藥方案》文章之后，由于里邊有特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗的延緩靶向藥耐藥方案，很多病友都在躍躍欲試想嘗試采用靶向藥聯(lián)合貝伐珠單抗。為了避免病友草率地盲目聯(lián)用有副作用的貝伐珠單抗，我經(jīng)常會(huì)把我整理的《母親準(zhǔn)備用貝伐單抗之前的學(xué)習(xí)紀(jì)要》發(fā)到群里供大家參考。三.神秘副作用莫非腦轉(zhuǎn)移？直到2018年11月15日，母親第一次采用培美曲塞聯(lián)合減量貝伐珠單抗21天后檢查CEA為58.18，較21天前的CEA值73.03下降20%，基本判斷培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗化療方案有效。而且母親在初次使用貝伐珠單抗的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了一些副作用，尤其是疑似腦轉(zhuǎn)的副作用讓我驚魂不已，最終通過(guò)增強(qiáng)腦核磁排除了腦轉(zhuǎn)，讓我覺(jué)得有必要寫一篇文章，把這個(gè)過(guò)程講給準(zhǔn)備采用貝伐珠單抗的病友，供大家參考。更重要的是提供一個(gè)使用新藥時(shí)的經(jīng)驗(yàn)和思路，起到“它山之石可以攻玉”的作用。2018年10月24日，我和主治醫(yī)生溝通后確定的化療方案是標(biāo)準(zhǔn)量的培美曲塞聯(lián)合減量貝伐珠單抗方案。貝伐珠單抗的減量方案按照5mg/Kg體重來(lái)計(jì)算，母親60Kg的體重，對(duì)應(yīng)貝伐珠單抗300mg，用100ml的生理鹽水進(jìn)行稀釋，稀釋濃度在2.68mg/ml，滿足貝伐珠單抗溶液的終濃度應(yīng)該保持在1.4~16.5mg/ml的給藥容積要求。首次靜脈輸注時(shí)間需持續(xù)90分鐘，這么少的輸液量必須通過(guò)輸液泵才能精確控制90分鐘的輸液時(shí)間。在貝伐珠單抗輸液的30分鐘左右，母親胃部有一種類似吃涼東西引起的胃部不適，大概15分鐘之后消失。輸液結(jié)束的第二天開始，母親感覺(jué)眼睛發(fā)澀，之后總是感覺(jué)淚水汪汪。第三天準(zhǔn)備用培美曲塞的時(shí)候，母親嗓子沙啞得十分明顯，除此之外沒(méi)有其他的副作用。而等到三周后的11月15日準(zhǔn)備第二次輸入貝伐珠單抗的時(shí)候，母親告訴我在11月12、13、14日這三天晚上，凌晨2點(diǎn)左右，她的左后枕部頭痛，持續(xù)到早上7點(diǎn)，無(wú)法休息，早晨起床之后稍微活動(dòng)活動(dòng)之后，一整天則沒(méi)有再發(fā)生頭痛。當(dāng)時(shí)我的腦子里閃過(guò)一個(gè)念頭，難道腦轉(zhuǎn)了？四.不可忽視的后部白質(zhì)腦病為此我找到主治醫(yī)生說(shuō)明了這個(gè)情況，請(qǐng)他開具增強(qiáng)腦核磁，預(yù)約11月19日進(jìn)行增強(qiáng)腦核磁檢查。結(jié)合母親反映的這種非持續(xù)性頭痛癥狀和貝伐珠單抗藥品說(shuō)明書中列明的副作用，我自己感覺(jué)像是貝伐珠單抗引起的后部白質(zhì)腦?。≧PLS或稱為PRES），并在鐵粉群里向其他病友進(jìn)行了咨詢。病友木木發(fā)給我一篇文章《可逆性后部白質(zhì)腦病臨床診療10大要點(diǎn)》，我對(duì)照著學(xué)習(xí)并把其中的要點(diǎn)摘錄下來(lái)：1.可逆性后部白質(zhì)腦?。≒RES）定義PRES是一種可逆性、皮層下、血管源性、腦水腫疾病，伴有各種急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括癲癇、腦病、頭痛以及視力障礙等，并可能在腎衰、血壓波動(dòng)、細(xì)胞毒性藥物、自身免疫性疾病以及子癇或先兆子癇等疾病情況下發(fā)生。其影像學(xué)和臨床病程通常是可逆性的，故一般預(yù)后良好。2.病理生理學(xué)PRES最主要的病理生理學(xué)機(jī)制假說(shuō)認(rèn)為，快速進(jìn)展的高血壓超過(guò)了腦血流自身調(diào)節(jié)的上限，從而導(dǎo)致了血流高灌注，導(dǎo)致血腦屏障破壞以及血漿和大分子滲出。腦后部支配的交感神經(jīng)較少而對(duì)高灌注尤其敏感。盡管如此，也有研究發(fā)現(xiàn)15%~20%的患者血壓正常，在血壓升高的患者中，不足50%的患者其平均動(dòng)脈壓超過(guò)腦血流自身調(diào)節(jié)上限。故也有另一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，高血壓是腦血流灌注不足之后的一種反應(yīng)，但這種假說(shuō)不能夠解釋患者的高血壓一般都出現(xiàn)在PRES癥狀出現(xiàn)之前。高血壓除了導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙之外，還會(huì)促使過(guò)度的細(xì)胞因子釋放，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步激活血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管收縮因子，增加血管通透性，導(dǎo)致間質(zhì)性腦水腫（見下圖）3.臨床表現(xiàn)PRES的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為急性或亞急性出現(xiàn)，通常在數(shù)小時(shí)或數(shù)天之內(nèi)發(fā)生，持續(xù)進(jìn)展數(shù)周的癥狀并不多見。腦病的表現(xiàn)可以從輕微的意識(shí)混亂到嚴(yán)重的昏迷，60%~75%的患者會(huì)出現(xiàn)全面強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作，部分甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者如果腦電圖雙側(cè)枕葉出現(xiàn)尖波則很有可能為PRES。腦?。?0%~80%）、癲癇（60%~75%）、頭痛（50%）、視覺(jué)障礙（33%）、局灶性神經(jīng)功能缺損（10%~15%）、癲癇持續(xù)狀態(tài)（5%~15%）。其他常見癥狀還包括頭痛、視力或視覺(jué)問(wèn)題，包括視力降低、視野缺損、皮層盲以及幻覺(jué)等。5%~15%的患者可能出現(xiàn)偏癱或失語(yǔ)，脊髓受累癥狀十分少見。同時(shí)出現(xiàn)癲癇、視力問(wèn)題或者頭痛的患者應(yīng)高度懷疑PRES的可能。4.影像學(xué)檢查頭顱影像學(xué)檢查有助于排除診斷或明確PRES診斷。與常規(guī)CT檢查相比，MRI-Flair像可更敏感地檢測(cè)到水腫。通過(guò)對(duì)這篇文章的仔細(xì)學(xué)習(xí)，結(jié)合母親在11月15日之后就沒(méi)有再發(fā)生過(guò)頭痛的現(xiàn)象，我初步判斷母親在11月12、13、14日晚上發(fā)生的頭痛大概率是因?yàn)樨惙ブ閱慰顾鸬腜RES，這一切還需要等11月19日的增強(qiáng)腦核磁來(lái)判斷。11月19日，母親的增強(qiáng)腦核磁結(jié)果出來(lái)了，影像表現(xiàn)：DWI：未見明顯高信號(hào)。顱內(nèi)灰白質(zhì)界限清晰，信號(hào)未見明顯異常。增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化。腦溝、腦裂未見明顯增寬或加深，中線結(jié)構(gòu)居中。影像診斷：顱腦MR未見明顯異常自此就可以判斷，11月12、13、14日晚上發(fā)生的頭痛就是可逆性后部白質(zhì)腦病，也就是