經(jīng)皮吸收制劑

經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑第1頁本章學習要求：掌握經(jīng)皮吸收制劑概念、特點、基礎(chǔ)組成和分類。掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥品經(jīng)皮吸收。熟悉經(jīng)皮吸收制劑常見材料和制備方法。經(jīng)皮吸收制劑第2頁主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)皮膚解剖生理特點第三節(jié)藥品經(jīng)皮膚吸收過程第四節(jié)影響藥品經(jīng)皮吸收原因第五節(jié)促進藥品經(jīng)皮吸收方法經(jīng)皮吸收制劑第3頁第一節(jié)概述

一、經(jīng)皮給藥技術(shù)和經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮給藥技術(shù)（TDDT）是指經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，應(yīng)用藥劑學、物理學或化學方法及伎倆，促進藥品穿過皮膚，由毛細血管吸收進入體循環(huán)并到達有效血藥濃度，實現(xiàn)疾病治療或預防給藥技術(shù)。應(yīng)用經(jīng)皮給藥技術(shù)制成給藥系統(tǒng)稱為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）或經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS）。經(jīng)皮吸收制劑第4頁經(jīng)皮給藥系統(tǒng)普通指透皮貼劑（dermalpatch）。一樣經(jīng)皮膚給藥而僅在皮膚或皮下局部組織發(fā)揮作用外用制劑在處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面與TDDT有較大區(qū)分。如軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。經(jīng)皮吸收制劑第5頁1．優(yōu)點

（1）防止了口服給藥可能發(fā)生肝臟首過效應(yīng)和胃腸道降解失活，提升了治療效果。比如，硝酸甘油口服給藥，90%被肝臟破壞。舌下給藥，維持時間很短。而硝酸甘油TDDS可維持24h有效濃度。（2）延長作用時間，降低用藥次數(shù)。大多數(shù)TDDS只需1星期用藥1次，如東莨菪堿、雌二醇、可樂定等。而普通口服緩釋、控釋制劑維持有效作用時間不會超出24h。經(jīng)皮吸收制劑第6頁（3）維持恒定血藥濃度，防止口服給藥引發(fā)血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用。一天屢次給藥，血藥濃度峰谷現(xiàn)象極難防止，而TDDS利用相對固定皮膚部位給藥，在用藥期間吸收速度和吸收總量不會出現(xiàn)顯著改變。（4）使用方便，能夠隨時中止給藥，改進病人用藥順應(yīng)性。去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，尤其適合用于嬰兒、老人或不宜口服病人。經(jīng)皮吸收制劑第7頁2．缺點

（1）皮膚是限制體外物質(zhì)吸收進入體內(nèi)生理屏障，大多數(shù)藥品透過該屏障速度都很小。普通給藥后幾h才能起效，且多數(shù)藥品不能到達有效治療濃度。每日劑量超出5mg藥品就已經(jīng)不輕易制備成理想TDDS。即使能夠經(jīng)過擴充給藥面積來增加透皮程度，但這種方法會增加皮膚刺激性反應(yīng)發(fā)生可能性，病人多不愿意接收。一些本身對皮膚有刺激性和過敏性藥品不宜設(shè)計成TDDS。經(jīng)皮吸收制劑第8頁（2）TDDS是一類吸收不完全制劑，即在要求用藥時間內(nèi)僅有個別藥量由系統(tǒng)釋放和吸收。而剩下藥品隨TDDS系統(tǒng)被撕離而丟棄?；|(zhì)型經(jīng)皮給藥控釋系統(tǒng)藥品分散在基質(zhì)并經(jīng)過基質(zhì)擴散給藥。要取得穩(wěn)定給藥速率，必須維持藥庫表面藥品濃度恒定。但伴隨藥品釋放，藥庫表面藥品濃度不停減小，從而給藥速率降低。為了到達恒定給藥速率，基質(zhì)型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥品含量往往遠大于實際給藥量，以確保藥庫濃度恒定。比如，標示量為25mg每24h用藥一次硝酸甘油TDDS大約只有5mg被吸收，占給藥總量20%，而80%浪費掉了。經(jīng)皮吸收制劑第9頁1999年透皮制劑銷售總額約為11億美元，增至13億美元，為30億美元，透皮釋藥系統(tǒng)藥品市場增加前景非常樂觀。二、經(jīng)皮給藥發(fā)展皮膚用藥過去主要用于治療皮膚局部疾病1987年首創(chuàng)產(chǎn)品東莨菪堿透皮貼劑經(jīng)皮吸收制劑第10頁透皮釋藥系統(tǒng)是當代給藥系統(tǒng)研發(fā)主要組成個別。美國醫(yī)藥界認為，在今后幾十年內(nèi)，有1/3現(xiàn)用藥將開發(fā)對應(yīng)透皮吸收制劑品種。

透皮釋藥系統(tǒng)作用時間較長，所以適合一些需要維持血藥濃度和用藥方便性要求較高疾病治療，如糖尿病，哮喘，心血管疾病、精神疾病、止痛藥、避孕藥等。經(jīng)皮吸收制劑第11頁國外：東莨菪堿、硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等。我國：東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇、芬太尼、尼古丁經(jīng)皮吸收制劑第12頁各種經(jīng)皮給藥制劑經(jīng)皮吸收制劑第13頁第二節(jié)皮膚解剖生理特點

皮膚是人體最大、最主要器官之一。成人皮膚總面積為1.5～2.2m2，占體重14%～16%。皮膚主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）組成，還有從屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂（skinsurfacelipids），主要起源于皮脂腺分泌和皮膚脫落表皮細胞。除此之外，皮膚表面還有成纖維細胞分泌糖蛋白及微生物。經(jīng)皮吸收制劑第14頁皮膚自外向內(nèi)分為表皮、真皮和皮下組織三個別經(jīng)皮吸收制劑第15頁1．表皮表皮基層由一單層有核骰狀活性細胞組成，覆蓋在基底膜上，藥品生物轉(zhuǎn)化多在這些細胞中進行。表皮細胞間脂質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)復雜，在窄小細胞間交替分布著親水區(qū)和親脂區(qū)，磷脂和糖鞘脂類等極性脂質(zhì)主要存在于表皮基層，而膽固醇等非極性脂質(zhì)主要分布在角質(zhì)層。角質(zhì)層中親脂區(qū)幾乎全部由飽和脂質(zhì)組成，水和多數(shù)化合物難以透過。經(jīng)皮吸收制劑第16頁2．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間。皮膚從屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中還存在著豐富毛細血管網(wǎng)，透皮貼劑主要吸收部位在真皮。另外，真皮內(nèi)尚含有大量電解質(zhì)和水分，并有豐富神經(jīng)末梢。經(jīng)皮吸收制劑第17頁3．皮膚從屬器皮膚從屬器包含毛囊、汗腺、皮脂腺，為透皮吸收次要路徑。但一些離子型藥品和水溶性藥品，難于經(jīng)過富含類脂角質(zhì)層，皮膚從屬器是該類型藥品經(jīng)過皮膚主要通道。4．皮下組織皮下組織是一個脂肪組織，主要成份為六種脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亞麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下組織可作為脂溶性藥品貯庫。經(jīng)皮吸收制劑第18頁第三節(jié)藥品經(jīng)皮吸收過程

藥品經(jīng)皮吸收路徑藥品經(jīng)皮吸收是指藥品從經(jīng)皮吸收制劑中釋放出來，穿過皮膚進入血液循環(huán)過程。藥品滲透經(jīng)過皮膚吸收進入體循環(huán)路徑有兩條

經(jīng)皮吸收制劑第19頁藥品經(jīng)過皮膚吸收路徑

經(jīng)皮吸收制劑第20頁表皮路徑即透過角質(zhì)層和表皮進入真皮被毛細血管吸收進入體循環(huán)，這是藥品經(jīng)皮吸收主要路徑。在這條路徑中，藥品能夠穿過角質(zhì)層細胞抵達活性表皮，也能夠經(jīng)過角質(zhì)層細胞間抵達活性表皮。因為角質(zhì)層細胞擴散阻力大，所以，藥品分子主要由細胞間擴散經(jīng)過角質(zhì)層。經(jīng)皮吸收制劑第21頁藥品經(jīng)過皮膚另一條路徑是經(jīng)過皮膚從屬器吸收，即經(jīng)過毛囊、皮脂腺和汗腺。藥品經(jīng)過皮膚從屬器穿透速度要比表皮路徑快，但皮膚從屬器在皮膚表面所占面積只有0.1%左右，所以，不是藥品經(jīng)皮吸收主要路徑。經(jīng)皮吸收制劑第22頁第四節(jié)影響藥品經(jīng)皮吸收原因

一、藥品理化性質(zhì)影響1．分子量影響小分子藥品輕易透皮吸收，即小分子滲透比大分子快，相對分子質(zhì)量大于3000時不滲透，皮膚適于吸收分子量小物質(zhì)。2．熔點影響因為藥品經(jīng)皮給藥過程主要是被動擴散過程，低熔點藥品濃度高，所以，低熔點藥品輕易透過皮膚。經(jīng)皮吸收制劑第23頁3．藥品分子形式影響分子型藥品較易透皮吸收，離子型藥品不易透皮吸收。4．油/水分配系數(shù)影響用于透皮吸收藥品在水中及在油中溶解度最好比較靠近。普通來說，透皮系數(shù)開始隨油/水分配系數(shù)增大而增大，但油/水分配系數(shù)大到一定程度時，透皮系數(shù)反而下降。經(jīng)皮吸收制劑第24頁5．藥品濃度影響皮膚吸收藥品量，普通受藥品在賦形劑中濃度改變影響，濃度越高，單位體積藥品分子密度越大，相對滲透壓越大，吸收通透越好。經(jīng)皮吸收制劑第25頁二、生理原因影響

不一樣性別、不一樣年紀、不一樣部位皮膚透皮吸收性能不一樣，正常皮膚與病變皮膚亦有較大差異。藥品經(jīng)皮吸收存在著個體差異，不一樣個體相同解剖部位皮膚滲透性可能相差很大。人種之間皮膚滲透性存在差異，白人皮膚滲透性大。經(jīng)皮吸收制劑第26頁皮膚水化改變皮膚滲透性。水化角質(zhì)層密度降低，滲透性變大。角質(zhì)層中角蛋白與水有一定結(jié)合能力，角質(zhì)層吸收水分后使皮膚水化，引發(fā)角質(zhì)層細胞膨脹，使結(jié)構(gòu)變得疏松，皮膚滲透性變大。經(jīng)皮吸收制劑第27頁環(huán)境相對濕度亦可能影響角質(zhì)層含水量。在非常低相對濕度下，皮膚變得干燥、無彈性，當環(huán)境相對濕度高時皮膚變軟。經(jīng)皮吸收制劑第28頁皮膚屏障作用在皮膚病變時發(fā)生破壞經(jīng)皮吸收制劑第29頁三、制劑原因影響

1．給藥系統(tǒng)性質(zhì)劑型能很大程度上影響藥品釋放性能，藥品從給藥系統(tǒng)中越輕易釋放，越有利于藥品吸收。普通凝膠劑、乳劑型軟膏中藥品釋放較快，骨架型經(jīng)皮貼片中藥品釋放較慢。經(jīng)皮吸收制劑第30頁2．制劑處方影響給藥系統(tǒng)組成亦影響藥品釋放性能。制劑處方中成份如表面活性劑、藥品濃度與系統(tǒng)面積等都會影響藥品經(jīng)皮吸收。經(jīng)皮吸收制劑第31頁（1）基質(zhì)影響溶解和分散藥品介質(zhì)影響藥品溶解度、藥品釋放和藥品在給藥系統(tǒng)和皮膚之間分配。有介質(zhì)會影響皮膚滲透性，介質(zhì)在穿透皮膚過程中與皮膚相互作用從而改變皮膚屏障性能。經(jīng)皮吸收制劑第32頁給藥系統(tǒng)內(nèi)pH