雙聯(lián)抗血小板

內(nèi)容ACS病理機制及血小板關(guān)鍵作用中國ACS抗血小板治療現(xiàn)實狀況遵照指南和共識，規(guī)范ACS抗血小板治療雙聯(lián)抗血小板第1頁急性冠脈綜合征(ACS)急性冠脈綜合征(ACS)是指冠脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全性血栓形成為病理基礎(chǔ)臨床綜合征。ACS作為一個連續(xù)疾病譜，包含不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易損斑塊血栓形成內(nèi)膜增厚動脈粥樣硬化形成正常動脈內(nèi)皮功效不全雙聯(lián)抗血小板第2頁AndersonJL,AdamsCD,AntmanEM,etal.JAmCollCardiol.;50(7):e1-e157.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.;32(23):2999-3054.ACS臨床分類ST段抬高入院胸痛擬診ECG心臟標志物診療非ST段抬高UANSTEMISTEMIACSST-T改變不升高升高不完全阻塞完全阻塞正?；虿淮_定雙聯(lián)抗血小板第3頁長久動脈粥樣硬化斑塊形成與發(fā)展急性期急性發(fā)作前ACS連續(xù)病理進程斑塊破裂或侵蝕

→血小板聚集→血栓形成長久內(nèi)皮功效障礙、炎癥反應多個破裂斑塊和血栓連續(xù)存在ACS病程血小板參加ACS病理各個步驟雙聯(lián)抗血小板第4頁GawazM,LangerH,MayAE.JClinInvest.;115(12):3378-84.血小板是開啟動脈粥樣硬化斑塊形成基石血小板活化后，粘附于內(nèi)皮細胞，并分泌CD40L、IL-1β刺激內(nèi)皮細胞分泌，同時趨化白細胞形成炎癥環(huán)境，致動脈粥樣硬化斑塊形成雙聯(lián)抗血小板第5頁易損性斑塊是造成ACS病理基礎(chǔ)正常①.破裂斑塊②.侵蝕斑塊③.鈣化結(jié)節(jié)斑塊易損性斑塊3種主要組織學亞型：伴有血栓性并發(fā)癥可能性大和進展快全部類型動脈粥樣硬化斑塊均為易損性斑塊(VulnerablePlaque)。NaghaviM,LibbyP,FalkE,etal.Circulation.;108(14):1664-72.致罪犯病變百分比≈70%雙聯(lián)抗血小板第6頁周玉杰,葛均波,韓雅玲.防栓抗栓當代治療策略.人民衛(wèi)生出版社..PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.;34(4):417-28.膠原暴露組織因子血栓斑塊破裂內(nèi)皮損傷血管收縮血小板活化血小板粘附、聚集、釋放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白PF3血流減慢血塊收縮堅固血小板在ACS急性期血栓形成中作用雙聯(lián)抗血小板第7頁ACS冠狀動脈血栓形成對血小板依賴更高動脈血栓形成靜脈血栓形成高流速、高度依賴血小板低流速、對血小板依賴度很低周玉杰,葛均波,韓雅玲.防栓抗栓當代治療策略.人民衛(wèi)生出版社..雙聯(lián)抗血小板第8頁ACS急性期后血小板病理基礎(chǔ)仍連續(xù)存在VizioliL,MuscariS,MuscariA.IntJClinPract.;63(10):1509-15.系統(tǒng)原因：血小板與內(nèi)皮、炎癥細胞病理循環(huán)長久存在，造成連續(xù)高易損負荷局部原因：ACS患者多發(fā)破裂斑塊，愈合遲緩，易誘發(fā)血小板活化聚集、血栓形成缺血組織正性刺激高活性血小板形成雙聯(lián)抗血小板第9頁FusterV,SteinB,AmbroseJA,etal.Circulation.1990;82(3Suppl):II47-59.病理原因決定ACS事件長久不可預測性ACS事件是一個非線性發(fā)展過程，斑塊破裂和血管阻塞呈高度不可預測性多項冠脈造影研究證實，斑塊破裂可常發(fā)生在原本管腔不嚴重狹窄處，增加了篩查難度例數(shù)(n）基線不一樣程度狹窄病變百分比(%)疾病進展類型<50%50-70%>70%25721612UA23483022MI2966313MI雙聯(lián)抗血小板第10頁ACS長久抗血小板治療至關(guān)主要罪犯病變/斑塊非罪犯病變/罪犯病變外斑塊斑塊愈合遲緩血栓殘留內(nèi)皮功效長久受損支架術(shù)后溶栓后PTCA后血小板活化、聚集血栓形成ACS患者常伴有多個易損和破裂斑塊，總易損負荷高，存在長久再發(fā)風險雙聯(lián)抗血小板第11頁罪犯病變與非罪犯病變引發(fā)再發(fā)事件概率相當697例ACS患者，給予成功PCI和完善后續(xù)治療，平均隨訪3.4年，觀察主要不良心血管事件*。結(jié)果顯示，罪犯病變(原始治療部位)與非罪犯病變造成再發(fā)事件概率相當(12.9%vs11.6%)其中，近60%再發(fā)事件均發(fā)生于隨訪第1年全部再發(fā)事件罪犯病變相關(guān)再發(fā)事件非罪犯病變相關(guān)再發(fā)事件不確定起源13.2%7.9%6.4%0.9%(年)主要不良心血管事件百分比(%)*指心源性死亡、心臟驟停、MI、或因不穩(wěn)定心絞痛或心絞痛惡化住院StoneGW,MaeharaA,LanskyAJ,etal.NEnglJMed.;364(3):226-35.雙聯(lián)抗血小板第12頁溶栓后罪犯病變愈合遲緩VanBelleE,LablancheJM,BautersC,etal.Circulation.1998;97:26–33.血管鏡檢驗距MI發(fā)作時間MI后1個月總體情況1-10天11-30天斑塊性質(zhì)(不穩(wěn)定)復雜+潰爛形態(tài)(%)黃色(%)467665815479血栓殘留存在百分比(%)突向管腔(%)7936754377-血管鏡檢驗AMI患者梗死相關(guān)斑塊演變情況(N=56)，72%行溶栓治療MI發(fā)作1月內(nèi)斑塊不穩(wěn)定性仍呈上升趨勢至MI發(fā)作1個月，仍有54%斑塊呈復雜形態(tài)，79%為黃色斑塊，血栓殘留率高達77%雙聯(lián)抗血小板第13頁溶栓后殘留血栓增加再發(fā)風險FusterV,SteinB,AmbroseJA,etal.Circulation.1990;82(3Suppl):II47-59.溶栓后殘留血栓可增加血栓形成、血管阻塞再發(fā)風險殘留血栓增加局部剪切率，易促發(fā)血小板活化和聚集沉淀殘留血栓表面含有高促血栓形成作用，可激活血小板和凝血系統(tǒng)例數(shù)(n）平均狹窄直徑(%)最小管腔直徑(mm)狹窄直徑<60-70%患者百分比(%)75581.328132551.256668561.19-60581.1047AMI溶栓后殘留狹窄雙聯(lián)抗血小板第14頁PTCA后罪犯病變不穩(wěn)定性連續(xù)≥6個月罪犯病變黃色斑塊百分比(%)罪犯病變血栓百分比(%)****?*?*p<0.005vs.0月;?p<0.005vs.1個月*p<0.05vs.1個月UedaY,AsakuraM,YamaguchiO,etal.JAmCollCardiol.;38(7):1916-22.85例PTCA治療AMI患者(有或無溶栓)，于第1、6、18月隨訪血管鏡，結(jié)果顯示罪犯病變斑塊愈合過程可連續(xù)≥6個月：罪犯病變黃色斑塊至第18個月仍長久存在，提醒斑塊不穩(wěn)定性連續(xù)至第6個月罪犯病變血栓百分比有顯著下降，但第18個月血栓深入增加雙聯(lián)抗血小板第15頁支架植入后罪犯病變演變85例AMI植入支架患者，8個月后行冠脈造影和血管鏡檢驗DESBMS冠脈造影結(jié)果再狹窄率(%)*931血管鏡結(jié)果(除外再狹窄者)血栓黃色斑塊17.641.2027.2新生內(nèi)膜覆蓋#最小評分異質(zhì)性(最大-最小)0.9±0.80.8±0.61.9±0.90.4±0.6NishinoM,YoshimuraT,NakamuraD,etal.AmJCardiol.;108(9):1238-43.*指>50%直徑狹窄#

分為0-3級：0-同剛植入時情況；1-很薄新生內(nèi)膜覆蓋，支架梁金屬光澤消失；2-支架梁被部分覆蓋，但仍可見；3-支架梁不可見，被完全覆蓋。雙聯(lián)抗血小板第16頁DES術(shù)后內(nèi)皮覆蓋不全及血栓長久存在患者百分比(%)患者百分比(%)血管鏡下新生內(nèi)膜未覆蓋(0級)*百分比血管鏡下腔內(nèi)血栓演變TakanoM,YamamotoM,XieY,etal.Heart.;93(12):1533-6.P=0.29P=0.51*分為0-2級：0-支架梁完全未覆蓋；1-薄新生內(nèi)膜覆蓋，支架梁仍可見；2-支架梁不可見，被完全覆蓋雙聯(lián)抗血小板第17頁非罪犯病變1年內(nèi)進展顯著3747例PCI患者術(shù)后1年造影隨訪顯示，5.8%非罪犯病變需行深入PCI治療，其中>2/3表現(xiàn)為ACS深入PCI病變中61%見于非罪犯血管，39%見于最初罪犯血管，而近端與遠端分布相同這些病變中，平均狹窄加重42.1±21.9%，且87%最初斑塊負荷和狹窄程度較輕(<70%)其中大多數(shù)早期向心性狹窄，1年后42.6%變?yōu)槠男裕?2.0%為多發(fā)性管腔不規(guī)則GlaserR,SelzerF,FaxonDP,etal.Circulation;111:143-9.雙聯(lián)抗血小板第18頁近80%ACS患者存在罪犯病變外破裂斑塊RioufolG,etal.Circulation;106:804-8.24例初發(fā)ACS患者IVUS結(jié)果顯示：破裂斑塊發(fā)生率平均為2.08處/人

(0-6處)，不一樣ACS類型間無顯著差異79%患者在罪犯病變外、70.8%在罪犯血管外及12.5%在三支冠脈中，發(fā)覺存在1處破裂斑塊，患者百分比(%)79%ACS患者在罪犯病變以外存在1處破裂斑塊(N=24)罪犯病變以外破裂斑塊數(shù)量雙聯(lián)抗血小板第19頁罪犯病變外破裂斑塊13個月愈合率僅30%罪犯病變外破裂斑塊數(shù)為1.67處/人(1-4處)平均隨訪13個月，罪犯病變外破裂斑塊完全愈合*率僅30%，其中仍有47%為黃色斑塊；提醒，斑塊愈合非常遲緩，且愈合斑塊重復破裂不能排除血管鏡所見基線情況(罪犯病變外破裂斑塊n=50）平均隨訪13個月情況愈合斑塊(n=15)非愈合斑塊(n=35)血栓紅色(%)灰白(%)9656400--1001783斑塊黃色(%)裂隙(%)碎瓣(%)潰爛(%)92441812470009746116罪犯病變外斑塊未行任何介入治療，ASA+噻氯匹定/西洛他唑治療最少6個月。*斑塊完全愈合定義為新生內(nèi)膜覆蓋及血栓和復雜斑塊(表面不規(guī)則，包含裂隙、碎瓣和潰爛)消失TakanoM,InamiS,IshibashiF,etal.JAmCollCardiol.;45(5):652-8.雙聯(lián)抗血小板第20頁罪犯病變外破裂斑塊1年內(nèi)愈合尤其遲緩TakanoM,InamiS,IshibashiF,etal.JAmCollCardiol.;45(5):652-8.破裂斑塊愈合率(%)P=0.044雙聯(lián)抗血小板第21頁長久雙聯(lián)抗血小板治療有利于破裂斑塊愈合14例患者，有罪犯病變外破裂斑塊28處，全部患者給予長久他汀和抗血小板治療（ASA+氯吡格雷≥9個月，并ASA13例及氯吡格雷1例連續(xù)單藥治療），平均IVUS隨訪時間22個月，50%斑塊愈合破裂斑塊愈合率50%P=0.0001RioufolG,GilardM,FinetG,etal.Circulation.;110(18):2875-80.IVUS檢測右冠脈第二節(jié)段對比，隨訪19個月證實斑塊愈合雙聯(lián)抗血小板第22頁長久雙聯(lián)抗血小板治療可預防斑塊進展IVUS隨訪22個月顯示，ASA+氯吡格雷雙聯(lián)治療≥9個月，總體斑塊負荷有降低趨勢，管腔狹窄改進13%(P=0.056)，其余斑塊未出現(xiàn)進展基線隨訪基線隨訪RioufolG,GilardM,FinetG,etal.Circulation.;110(18):2875-80.61%58%29%22%IVUS檢測右冠脈第二節(jié)段對比，隨訪21個月斑塊雖未愈合，但未出現(xiàn)進展P=0.05613％雙聯(lián)抗血小板第23頁內(nèi)容ACS病理機制及血小板關(guān)鍵作用中國ACS抗血小板治療現(xiàn)實狀況遵照指南和共識，規(guī)范ACS抗血小板治療雙聯(lián)抗血小板第24頁中國ACS患者院內(nèi)

接收雙聯(lián)抗血小板治療極不充分%GaoR,PatelA,GaoW,etal.Heart.;94(5):554-60.CPACS=中國急性冠脈綜合征臨床路徑研究（theClinicalPathwaysforAcuteCoronarySyndromesinChina）雙聯(lián)抗血小板第25頁中國ACS患者出院后雙聯(lián)抗血小板治療依從性下降顯著25%21%6.5%7.8%5.4%患者治療率(%)BiY,GaoR,PatelA,etal.AmHeartJ.;157:509-516.e1.出院后隨訪12月，雙聯(lián)抗血小板藥品使用率不足20％其中，氯吡格雷治療率下降最為顯著，不及出院時1/2雙聯(lián)抗血小板第26頁內(nèi)容ACS病理機制及血小板關(guān)鍵作用中國ACS抗血小板治療現(xiàn)實狀況遵照指南和共識，規(guī)范ACS抗血小板治療雙聯(lián)抗血小板第27頁患者治療率(%)充分給予氯吡格雷指南推薦治療→降低6個月死亡達11%GRACE研究顯示：ACS患者遠期結(jié)局改進得益于更規(guī)范抗血小板治療Heart.;96:1201-1206.(n=1716)(n=3432)P=0.02P<0.001P<0.001雙聯(lián)抗血小板第28頁ACS抗血小板治療提議首先，基于臨床綜合評定，正確診療ACS其次，早期及動態(tài)缺血(GRACE評分)和出血(CRUSADE評分)危險分層，幫助正確選擇早期治療策略(介入或藥品)和調(diào)整深入治療依據(jù)不一樣治療策略，急性期盡早及長久維持抗血小板治療中華醫(yī)學會心血管病學分會.中華心血管病雜志.;37(1):4-25.急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國教授共識組.中華內(nèi)科雜志.;48(9):793-8.中華醫(yī)學會心血管病學分會PCI指南ACS非血運重建者抗血小板治療中國教授共識雙聯(lián)抗血小板第29頁ACS危險分層對治療策略影響國內(nèi)外權(quán)威指南推薦，經(jīng)過危險分層：急性期有利于臨床正確和規(guī)范地選擇早期治療策略(保守或介入治療)對于STEMI患者：應該主動進行再灌注治療，PCI能有效降低STEMI總體死亡率對于NSTEACS患者：中高危患者，提議選擇早期PCI治療；低危者，提議早期保守治療在病情相對穩(wěn)定后采取更為個體化長久二級預防治療不論急性期采取何種治療方式，全部ACS患者均提議氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療最少12個月中華醫(yī)學會心血管病學分會.中華心血管病雜志.;37(1):4-25.急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國教授共識組.中華內(nèi)科雜志.;48(9):793-8.AndersonJL,AdamsCD,AntmanEM,etal.JAmCollCardiol.;50(7):e1-157.雙聯(lián)抗血小板第30頁ACS患者缺血與出血風險相并行SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.;119(14):1873-82.GrangerCB,GoldbergRJ,DabbousO,etal.ArchInternMed.;163(19):2345-53.TangEW,WongCK,HerbisonP.AmHeartJ.;153(1):29-35.CRUSADE評分：評定出血風險GRACE評分：評定缺血風險危險分層已成為ACS治療中關(guān)鍵一環(huán)

雙聯(lián)抗血小板第31頁GRACE評分計算器可計算院內(nèi)以及出院6個月時死亡以及死亡/心梗風險GRACE評分是快速預測急性期及長久死亡或缺血風險簡便而有力工具BassandJP,HammCW,etal.EurHeartJ.;28(13):1598-660.網(wǎng)頁版計算器/grace/雙聯(lián)抗血小板第32頁CRUSADE評分是準確預測ACS出血風險有力工具備注：CHF=充血性心力衰竭，既往血管性疾病定義為既往外周動脈疾病或卒中網(wǎng)頁版計算器SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.;119(14):1873-82.雙聯(lián)抗血小板第33頁特殊人群抗血小板治療提議盡管年紀是出血獨立危險原因，但老年人一樣從ASA+氯吡格雷治療方案中獲益急性期抗血小板藥品負荷劑量應酌情降低或不用，ASA+氯吡格雷長久治療劑量無需改變老年人是ACS預后不良獨立危險原因當前無證據(jù)顯示，對于腎功效不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷劑量應正確評定腎功效，據(jù)此調(diào)整GPⅡb/Ⅲa拮抗劑劑量，嚴重腎功效不全者(CCr<30ml/min)應該減量腎功效不全急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國教授共識組.中華內(nèi)科雜志.;48(9):793-8.雙聯(lián)抗血小板第34頁出血并發(fā)癥及處理提議主動出血風險評定和預防，高齡、女性、腎功效不全等均是出血高危原因出血高危者，應選擇愈加安全藥品及恰當劑量出血處理：輕微出血者能夠繼續(xù)服用抗栓藥品治療嚴重出血者應平衡血栓和出血風險，可考慮停用藥品治療，并針對出血進行處理急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國教授共識組.中華內(nèi)科雜志.;48(9):793-8.雙聯(lián)抗血小板第35頁抗血小板藥品及治療提議抗血小板治療貫通了ACS治療一直血小板參加ACS病理各個步驟當前抗血小板治療主要包含三類:水楊酸類--ASA噻吩吡啶類—氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗劑抗血小板藥品可經(jīng)過不一樣作用機制協(xié)同起效JacksonSP,SchoenwaelderSM.NatRevDrugDiscov.;2(10):775-89.中華醫(yī)學會心血管病學分會.中華心血管病雜志.;37(1):4-25.急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國教授共識組.中華內(nèi)科雜志.;48(9):793-8.雙聯(lián)抗血小板第36頁ACS急性期抗血小板治療——非血運重建者急性冠狀動脈綜合征非血運重建患者抗血小板治療中國教授共識組.中華內(nèi)科雜志.;48(9):793-8.年ACS非血運重建抗血小板中國教授共識ASA：全部NSTEACS患者如能耐受，盡早給予負荷劑量150-300mgSTEMI患者不論是否接收纖溶治療，除非有禁忌癥，初診時150-300mg嚼服氯吡格雷：全部NSTEACS不準備行早期(5天內(nèi))診療性冠造或CABG者，馬上給予負荷劑量300

mgSTEMI患者不論是否采取纖溶治療，應給予負荷劑量300mg（>75歲和出血高危患者不用負荷劑量）GPⅡb/Ⅲa拮抗劑：中高危NSTEACS患者，可在氯吡格雷+ASA基礎(chǔ)上加用GPIIb/IIIa拮抗劑不提議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應用，尤其是年紀>75歲者GPIIb/IIIa拮抗劑應在抗凝治療基礎(chǔ)上應用(UFH或LMWH)出血危險較高患者慎用或禁忌；若應用，應監(jiān)測血紅蛋白和血小板計數(shù)雙聯(lián)抗血小板第37頁長久抗血小板療效和安全性獲大量循證支持氯吡格雷75mg（波立維）已完成臨床研究雙聯(lián)抗血小板第38頁CAPRIE研究：與ASA相比，氯吡格雷75mg為動脈粥樣硬化性血管疾病患者帶來更優(yōu)長久獲益 CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-39.療效分析：心肌梗死、缺血性腦卒中或血管性死亡研究患者：近期MI、缺血性卒中或確診PAD患者(N=19185)平均隨訪時間=1.91年04812160369121518212427303336隨訪時間(月)累積事件發(fā)生率(%)氯吡格雷

(n=9599)ASA(n=9586)RRR=8.7%*(P=0.043)*意向治療分析，RRR=相對風險降低安全性：和ASA相比，氯吡格雷胃腸道出血更少雙聯(lián)抗血小板第39頁TheCUREtrialinvestigators.NEngJMed.,345:494-502氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA顯著降低UA/NSTEMI患者1年心血管死亡/心梗/卒中發(fā)生率氯吡格雷+ASA*(n=6259)369撫慰劑+ASA*(n=6303)隨訪時間（月）11.4%9.3%(P<0.001)012*聯(lián)合標準治療LD=負荷劑量，MD=維持劑量RRR=20%研究患者：癥狀發(fā)生24h內(nèi)入院UA/NSTEMI患者(N=12562)，其中2/3行藥品治療，1/3行PCI和/或CABG治療雙聯(lián)抗血小板第40頁氯吡格雷300mgLD/75mgMA實現(xiàn)UA/NSTEMI患者

顯著長久臨床凈獲益(顯著獲益+低出血風險)YusufS.Mehta,S.R.Zhao,F.Circulation;107:966-972.增加危及生命出血例數(shù)降低事件數(shù)（心血管死亡/心梗/卒中）隨訪時間（月）036912-50510152025預防或增加事件數(shù)（每10000例)*氯吡格雷每治療1000例雙聯(lián)抗血小板第41頁氯吡格雷75mg+ASA顯著降低中國STEMI患者

28天死亡風險7%和缺血事件9%研究患者：來自中國1250家醫(yī)院，癥狀發(fā)生24h內(nèi)入院ST段抬高、左束支傳導阻滯或ST段壓低患者(N=45852)COMMITcollaborativegroup.Lancet;366:1607-21.安全性：不論是總體或年紀≥70歲者或接收溶栓治療者，氯吡格雷未見顯著致命性、輸血或顱內(nèi)出血等額外風險隨訪天數(shù)死亡風險聯(lián)合終點事件(死亡、再梗及卒中)P=0.03RRR=7%RRR=9%P=0.002隨訪天數(shù)雙聯(lián)抗血小板第42頁年開始……基于病理生理基礎(chǔ)和臨床廣泛驗證，氯吡格雷75mg獲權(quán)威指南一致推薦雙聯(lián)抗血小板第43頁急性冠狀