嚴(yán)重肺部侵襲性真菌病

關(guān)于嚴(yán)重肺部侵襲性真菌病2肺部真菌病是血液病患者的第一殺手惡性血液病化療成功的前提是重要臟器（心、肝、肺、腎、骨髓等）能耐受化療肺部真菌感染為惡性血液病的第一致死性并發(fā)癥廣譜抗生素的應(yīng)用、免疫抑制劑和激素的應(yīng)用、化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、移植等使肺部真菌感染發(fā)病率上升第2頁,共23頁，2024年2月25日，星期天31.真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低+一快發(fā)病率高CAESAR研究：接受化療的血液惡性腫瘤患者，IFD的總體發(fā)生率2.1%異基因HSCT患者侵襲性曲霉病發(fā)生率逐年上升，達(dá)10%以上死亡率高確診率低實(shí)驗(yàn)室診斷率低進(jìn)展迅速、變化快MarrKA,etal.ClinInfectDis.2002;34(7):909-17第3頁,共23頁，2024年2月25日，星期天42.典型病例介紹五年前診治情況潘XX,男,65歲,因“頜下、腋窩包塊五年余”于2014-04-17入院。診斷：濾泡淋巴瘤（IV期A組），R-CHOP×6療程化療。

并發(fā)癥肺部真菌感染，轉(zhuǎn)入ICU，予高檔抗生素+伏立康唑治療好轉(zhuǎn)回顧性分析患者粒缺、發(fā)熱、咳嗽，使用高檔抗生素?zé)o效，之后出現(xiàn)呼吸衰竭，轉(zhuǎn)入ICU。患者在我科胸部CT正常，未予搶先抗真菌治療，提示對搶先治療的意識不足、概念不強(qiáng)第4頁,共23頁，2024年2月25日，星期天5患者復(fù)發(fā)時狀態(tài)：一月前全身淋巴結(jié)腫大，頜下LN活檢確診：

濾泡淋巴瘤（IV期A組）復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)后第一次治療2014-4-19R-CHOP化療伏立康唑（口服）二次預(yù)防理由①患者既往有“肺部真菌病”病史，化療時胸CT正常，仍需二次預(yù)防，防止真菌病復(fù)發(fā)或新發(fā)②患者血象、體溫正常，且考慮經(jīng)濟(jì)因素，給予伏立康唑口服第5頁,共23頁，2024年2月25日，星期天6伏立康唑口服+伏立康唑針劑

（總療程12天）米卡芬凈哌拉西林他唑巴坦比阿培南化療第6天血象正?；熼g歇3天N0.04×109/L化療間歇7天N0.02×109/L第6頁,共23頁，2024年2月25日，星期天75-1胸部CT，化療間歇第6天痰培養(yǎng)（-）第7頁,共23頁，2024年2月25日，星期天8米卡芬凈哌拉西林他唑巴坦第8頁,共23頁，2024年2月25日，星期天95-15復(fù)查胸CT，化療間歇第20天第9頁,共23頁，2024年2月25日，星期天10二個特色預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診目標(biāo)治療經(jīng)驗(yàn)治療擬診不能達(dá)到確診or臨床診斷診斷驅(qū)動治療本例即為再次預(yù)防及診斷驅(qū)動治療的典型實(shí)例

先用伏立康唑（口服、靜脈），無效后換為米開民一、病例特色：第10頁,共23頁，2024年2月25日，星期天11第11頁,共23頁，2024年2月25日，星期天12再次預(yù)防（secondaryantifugalprophylaxis,SAP）：有效降低化療或干細(xì)胞移植后真菌感染的復(fù)發(fā)既往有明確的IFD史，曾用“伏立康唑”有效本次疾病復(fù)發(fā)，再次接受化療化療后粒缺時間>7天化療時即選用既往治療有效的：伏立康唑口服粒缺發(fā)熱后：伏立康唑靜脈無效時換用：米卡芬凈第12頁,共23頁，2024年2月25日，星期天13能夠使患者盡早接受抗真菌治療，以保證療效

能夠減少抗真菌藥物的過度應(yīng)用第13頁,共23頁，2024年2月25日，星期天14診斷驅(qū)動治療：比阿培南治療無效，仍發(fā)熱持續(xù)粒缺伴發(fā)熱胸CT提示肺部出現(xiàn)致密影、邊界清楚的病變未達(dá)到確診/臨床診斷的IFD第14頁,共23頁，2024年2月25日，星期天15二、藥物特色：分類代表性藥物中文名外文名抗真菌

抗生素多烯類兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

米卡芬凈阿尼芬凈Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin為何選米開民？第15頁,共23頁，2024年2月25日，星期天16米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細(xì)胞1,3-β-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜通透性

伏立康唑

伊曲康唑酮康唑

氟康唑阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成

5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細(xì)胞壁細(xì)胞膜第16頁,共23頁，2024年2月25日，星期天17療效一項(xiàng)自2010年1月1日至2011年12月31日，在2個國家6個中心進(jìn)行的回顧性研究，入選73例版粒缺發(fā)熱的惡性血液腫瘤患者，目的在于評價米卡芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療惡性血液腫瘤患者的臨床療效及安全性RacilZetal.LeukLymphoma.2013;54(5):1042-7.第17頁,共23頁，2024年2月25日，星期天18安全PediatrInfectDisJ.

2008;27(9):820-826.SeibelNL,SchwartzC,ArrietaA,etal.AntimicrobAgentsAndChemother.2005,49(8):3317–24米開民科賽斯輕度-重度肝功能不全患者中使用無需調(diào)整劑量中度肝功能不全患者中使用需要調(diào)整劑量與常用免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A、他克莫司合用無明顯藥物間相互作用，無需調(diào)整劑量FDA不推薦卡泊芬凈與環(huán)孢霉素A合用；卡泊芬凈與他克莫司合用，建議適當(dāng)調(diào)整劑量適用于兒科、老年患者對兒科患者可能存在明顯的肝損害首次給藥無需負(fù)荷劑量首次給藥需負(fù)荷劑量第18頁,共23頁，2024年2月25日，星期天19經(jīng)濟(jì)單價治療費(fèi)用/日以15天為治療基礎(chǔ)米開民635元/支（50mg/支）100-150mg/d1270-1905元/天19050-28575元科賽斯2578元/支（70mg/支）1997元/支（50mg/支）70mg×1d

50mg/d2578元1997元/天30536元第19頁,共23頁，2024年2月25日，星期天20血液科進(jìn)行IFD預(yù)防的目標(biāo)人群初級預(yù)防接受異基因干細(xì)胞移植患者急性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療的患者預(yù)計中性粒細(xì)胞減少持續(xù)大于1周的患者伴有嚴(yán)重粒缺或接受ATG治療或造血干細(xì)胞移植的重癥再生障礙性貧血患者既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者在真菌感染達(dá)到完全或部分緩解后，再接受化或HSCT并會導(dǎo)致長期粒缺或重度免疫抑制的患者再次預(yù)防第20頁,共23頁，2024年2月25日，星期天212009年IDSA指南對于HSCT患者粒缺期的IFD預(yù)防，推薦給予

——米卡芬凈50mg/d(A-I)米卡芬凈預(yù)防IFI復(fù)合成功率顯著優(yōu)于伊曲康唑（91.9%vs74.1%，P<0.0001)米卡芬凈耐受性和安全性較伊曲康唑更好多中心、開放、隨機(jī)、平行對照III期臨床研究復(fù)合成功率定義為：包括開始抗真菌治療至停藥7天內(nèi)未發(fā)生突破真菌感染的患者、開始治療至停藥7天內(nèi)患者的生存率、治療期間未因藥物副作用或缺乏療效導(dǎo)致停藥的患者。P=0.000P=0.001P=0.004P=0.007HuangX,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2012Mar30.[Epubaheadofprint]第21頁,共23頁，2024年2月25日，星期天22結(jié)論惡性血液病患者面臨IFD發(fā)生率高、侵襲性曲霉及非白念珠菌感染為主、早期診斷困難、治療成功率低、病死率高等諸多