心血管內(nèi)分泌

第一節(jié)心臟內(nèi)分泌功效

心源性激素：心房肽、腦鈉素、抗心率失常肽、內(nèi)源性洋地黃素等內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生激素：內(nèi)皮舒張因子、收縮因子、血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶、血小板活化因子、血小板生長(zhǎng)因子等神經(jīng)調(diào)整肽：降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽酪氨酸、速激肽、血管活性腸肽、阿片肽等心血管內(nèi)分泌第1頁(yè)一、心房肽心房肽atriopeptin---ANP心鈉素cardionatrin---ANF心房利鈉多肽atrialnatriureticpolypeptide(ANP)心房利鈉因子atrialnatriureticfactor(ANF)心血管內(nèi)分泌第2頁(yè)(一)心房肽分子結(jié)構(gòu)基因：25000堿基對(duì)（三個(gè)外顯子exon、二個(gè)內(nèi)含子intron）

exon轉(zhuǎn)錄心房肽前體原(preproANP)mRNA:850堿基對(duì)不翻譯區(qū):5’和3’端

翻譯翻譯區(qū):456個(gè)堿基對(duì)preproANP:152個(gè)氨基酸:信號(hào)肽—N端24個(gè)氨基酸

聯(lián)絡(luò)肽—N\C端之間

剪切、加工心房肽—C端28個(gè)氨基酸ANP:28個(gè)氨基酸活性肽心血管內(nèi)分泌第3頁(yè)人α、β、γANP比較名稱分子量氨基酸數(shù)心房中含量血漿中含量半衰期活性α-ANP30002850%80%2.5’強(qiáng)β-ANP30005610%20%10’1/4γ-ANP300012640%20’-1h1/8心血管內(nèi)分泌第4頁(yè)(二)ANP分布心臟:心房含量最高(人約10ug,大鼠約20ug)心室含量是心房1/100心傳導(dǎo)系含微量肺:大靜脈壁肌細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞,含量是心房1/1000神經(jīng)系統(tǒng):十分廣泛,膈區(qū)和下丘腦含量最高；大腦皮質(zhì)、中腦、紋狀體、小腦、延髓、脈絡(luò)縱等。內(nèi)耳、胰腺、腎上腺等。血漿：成年人50-150pg/ml；成年大鼠200-400pg/ml

心血管內(nèi)分泌第5頁(yè)心血管內(nèi)分泌第6頁(yè)心血管內(nèi)分泌第7頁(yè)心血管內(nèi)分泌第8頁(yè)心血管內(nèi)分泌第9頁(yè)心血管內(nèi)分泌第10頁(yè)心血管內(nèi)分泌第11頁(yè)心血管內(nèi)分泌第12頁(yè)心血管內(nèi)分泌第13頁(yè)心血管內(nèi)分泌第14頁(yè)心血管內(nèi)分泌第15頁(yè)心血管內(nèi)分泌第16頁(yè)心血管內(nèi)分泌第17頁(yè)心血管內(nèi)分泌第18頁(yè)心血管內(nèi)分泌第19頁(yè)（三）ANP受體分布：心血管系統(tǒng)、腎上腺、肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤和免疫器官等。類型：B型：分子量120KD，與鳥苷酸環(huán)化酶(GC)相偶聯(lián)，使GTPcGMP而發(fā)揮作用.

C型:分子量65KD,與ANP結(jié)合,延緩ANP降解.心血管內(nèi)分泌第20頁(yè)(四)ANP作用利尿、利鈉作用特點(diǎn)：一強(qiáng)二快三抗鈣四是利鈉調(diào)整肽強(qiáng)：ANP利尿作用是速尿500-1000倍快：注射1-2’起效，連續(xù)1-2h鈣拮抗劑：增強(qiáng)ANP利尿作用利鈉：量效關(guān)系作用機(jī)制：①主要是增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率；②抑制近曲小管、集合管和腎乳頭對(duì)鈉重吸收；③影響球管平衡；④抑制醛固酮和抗利尿激素合成及釋放。心血管內(nèi)分泌第21頁(yè)2.擴(kuò)管降壓作用特點(diǎn)：①不依賴于內(nèi)皮細(xì)胞完整性，不受腎上腺素能和膽堿能受體阻斷劑影響，也不受前列腺素抑制影響；②對(duì)動(dòng)脈作用強(qiáng)，對(duì)靜脈作用弱；對(duì)大血管作用強(qiáng)，對(duì)小血管作用弱；③對(duì)生命主要器官作用強(qiáng)（腎、腦和肺）。心血管內(nèi)分泌第22頁(yè)機(jī)制：內(nèi)源性鈣通道阻斷劑或拮抗劑舒張血管：ANPR結(jié)合激活GCcGMP激活G激酶抑制細(xì)胞膜Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)抑制Ca++通道細(xì)胞抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca++釋放內(nèi)Ca++濃度血管舒張降低血壓：利尿利鈉；血管舒張；回心量和心輸出量下降。心血管內(nèi)分泌第23頁(yè)3.其它作用：

舒張肺A和支氣管調(diào)整腦脊液產(chǎn)生及循環(huán)促進(jìn)性激素分泌心血管內(nèi)分泌第24頁(yè)（五）ANP與臨床心功效不全：血漿ANP水平升高血漿ANP水平是衡量心功不全指標(biāo)擴(kuò)張性心肌?。篈NP水平異常增高，為正常100倍；遺傳性心肌病ANP水平降低；高血壓：原發(fā)性高血壓引發(fā)醛固酮增多癥或心肌肥厚，血漿ANP水平增高，血漿ANP水平高低是衡量高血壓并發(fā)心功效損害指標(biāo)。急慢性腎功效不全：血漿ANP水平顯著升高，應(yīng)用ANP治療，排鈉率增加34倍，腎濾過(guò)率增加5倍。肺疾患：應(yīng)用ANP可治療肺動(dòng)脈高壓其它:肝硬化、妊娠中毒癥血漿ANP水平高于正常水平.心血管內(nèi)分泌第25頁(yè)二、腦鈉素

Brainnatriureticpeptide,BNPBNP1988年日本Matsuo從豬腦內(nèi)分離純化26個(gè)氨基酸組成多肽，主要存在于腦內(nèi)，心臟亦存在。功效與ANP相同，在高血壓和高血壓腦卒中病人血漿BNP顯著高于正常人。心血管內(nèi)分泌第26頁(yè)三、抗心律失常肽

antiarrhythmicpeptide,AAP

是1980年Aonuma等從牛心房肌中分離、純化出一個(gè)生物活性肽，AAP由6個(gè)氨基酸組成，其序列為：甘-脯-4羥脯-甘-丙-甘，分子量470，是一個(gè)耐熱、耐酸肽。AAP在體內(nèi)較穩(wěn)定，其生物半衰期約10分鐘AAP分布：心、肺、腎、血管和骨骼肌。AAP作用：①抗心律失常作用：減慢心率，延長(zhǎng)Q-T間期，顯著反抗低鉀、高鈣和Ouabain引發(fā)纖顫和心率失常，可能機(jī)制抑制Ca++內(nèi)流和K++外透。(比奎尼丁強(qiáng)優(yōu)于異博定,毒性極低)②抗血栓形成：預(yù)防血栓形成和心肌缺血，可能機(jī)制是AAP反抗血小板聚集作用。心血管內(nèi)分泌第27頁(yè)四、內(nèi)洋地黃素endodigin(內(nèi)地高辛素edoxin)

1979年,Hert等首先在哺乳動(dòng)物下丘腦中分離出當(dāng)前對(duì)內(nèi)洋地黃素結(jié)構(gòu)及化學(xué)本質(zhì)還不十分了解,還存有爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為是肽、脂或糖蛋白,但大多數(shù)學(xué)者對(duì)內(nèi)洋地黃素是膚類觀點(diǎn)持否定態(tài)度,認(rèn)為他們是類固醇結(jié)構(gòu)甾體激素。血漿中內(nèi)洋地黃素以三種形式存在①與蛋白質(zhì)結(jié)合②與葡萄糖醛酸結(jié)合③游離狀態(tài)。其分子量分別為。游離形式是在體內(nèi)發(fā)揮作用活性物質(zhì)。內(nèi)洋地黃素含有以下特點(diǎn)①分子量小②耐酸和耐蛋白水解酶③抑制細(xì)胞膜Na-K-ATP酶活性④與吐巴因競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合洋地黃受休⑤與地高辛抗體有交叉性結(jié)合。心血管內(nèi)分泌第28頁(yè)內(nèi)洋地黃素分泌異常參加高血壓、心力衰竭、心律失常、心肌缺血再灌注損傷等疾病發(fā)病機(jī)制和病理生理過(guò)程。地高辛抗體經(jīng)過(guò)拮抗內(nèi)洋地黃素作用,減輕對(duì)心肌細(xì)胞膜Na-K-ATP酶活性抑制作用,使Na-K-ATP酶酶活性得到恢復(fù),減輕細(xì)胞內(nèi)超載,有顯著降血壓作用,可降低心肌缺血所致室性心律失常發(fā)生率,減輕心肌缺血再灌注損傷,對(duì)心肌缺血再灌注損傷含有保護(hù)作用。分布：腎上腺含量最高，腦和心次之。作用：強(qiáng)心、利尿和縮血管。

增強(qiáng)心肌收縮力：呈量效關(guān)系，不受α、β受體阻斷劑影響。

利尿利鈉：抑制腎小管對(duì)鈉離子重吸收

收縮血管：提升其它縮血管劑敏感性3-5倍，可能機(jī)制是抑制Na-K-ATP酶。與臨床疾病關(guān)系①高血壓：血漿endodigin水平與血壓呈正相關(guān)，并與血漿Na/K-ATP酶活性呈負(fù)相關(guān)。②其它疾?。郝孕墓πР蝗?、醛固酮增多癥、慢性腎功效不全等血漿和尿中endodigin均顯著升高。心血管內(nèi)分泌第29頁(yè)第二節(jié)血管內(nèi)分泌功效心血管局部腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌系統(tǒng)：血管內(nèi)皮舒張因子、收縮因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮素等神經(jīng)調(diào)整肽心血管內(nèi)分泌第30頁(yè)一、腎素血管擔(dān)心素系統(tǒng)

ReninAngiotensinSystem，RAS心血管系統(tǒng)（心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及脂肪組織）存在局部分泌RAS局部調(diào)控

心內(nèi)RAS：冠脈收縮、增加心肌收縮力，刺激心肌細(xì)胞生長(zhǎng)。

血管RAS：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO和PGI2及舒張因子釋放，直接或間接引發(fā)平滑肌細(xì)胞收縮，局部反饋性調(diào)整血管擔(dān)心度。心血管內(nèi)分泌第31頁(yè)二、血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌系統(tǒng)Vane（1976）發(fā)覺(jué)PGI2并獲醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)，并稱內(nèi)皮細(xì)胞是“一個(gè)代謝及內(nèi)分泌器官”舒張因子EndotheliumDerivedRelaxingFactor，EDRF

Furchgott(1980)發(fā)覺(jué),Moncada(1987)證實(shí)產(chǎn)生：L-Arg(左旋精氨酸)NOS+O2

NO心血管內(nèi)分泌第32頁(yè)2.特征：半衷期短（3-5’）；穩(wěn)定性差；親脂性強(qiáng)。3.作用:①舒張血管

NO激活可溶性GCcGMP激活蛋白激酶抑制Ca++通道抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca++釋放抑制IP3產(chǎn)生激活細(xì)胞膜鈣泵促Ca++外運(yùn)細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度血管舒張心血管內(nèi)分泌第33頁(yè)②抑制血小板凝聚和粘附;

③細(xì)胞保護(hù):超氧離子自由基猝滅,降低細(xì)胞損傷.收縮因子EndotheliumDerivedContractingFactor,EDCF激活二氫吡啶敏感Ca++通道,促進(jìn)Ca++內(nèi)流,增強(qiáng)平滑肌收縮.心血管內(nèi)分泌第34頁(yè)血小板衍化生長(zhǎng)因子PlateletDerivedGrowthFactor,PDGF產(chǎn)生部位：主要是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用：促進(jìn)血小板粘附；

促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖；增加細(xì)胞DNA和protein合成。心血管內(nèi)分泌第35頁(yè)內(nèi)皮素Endothelin，ET內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生21個(gè)氨基酸多肽(Yanagisawa1988)

內(nèi)源性強(qiáng)效長(zhǎng)期有效血管收縮作用:對(duì)冠狀動(dòng)脈作用最強(qiáng)，可致冠狀動(dòng)脈痙攣；是體內(nèi)“休克因子”，保進(jìn)休克惡化。強(qiáng)烈心肌細(xì)胞收縮作用：心肌痙攣，心率失常，心排出降低等嚴(yán)重心功效損傷。機(jī)制：是二氫吡啶敏感鈣通道激動(dòng)劑，促進(jìn)Ca++內(nèi)流；促進(jìn)肌質(zhì)網(wǎng)Ca++釋放，使細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度升高。心血管內(nèi)分泌第36頁(yè)第三節(jié)心血管系統(tǒng)神經(jīng)調(diào)整肽降鈣素基因相關(guān)肽CalcitoninGeneRelatedPeptide,CGRP是1983年Rosenfeld等應(yīng)用分子生物技術(shù)發(fā)覺(jué)一個(gè)37個(gè)氨基酸組成多肽,與降鈣素有一個(gè)共同基因,但在結(jié)構(gòu)、分布和功效上均與降鈣素不一樣。主要存在于N.S,廣泛分布于心及血管神經(jīng)纖維內(nèi)。舒張血管:最強(qiáng)(比硝酸甘油硝普鈉強(qiáng)240倍),不依賴內(nèi)皮細(xì)胞完整性。正性肌力作用：心率加緊，收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加(有效防治“再灌注損傷征候群”)可能機(jī)制:抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,促進(jìn)DNA合成心血管內(nèi)分泌第37頁(yè)神經(jīng)肽酪氨酸NeuropeptideY，NPY36個(gè)氨基酸組成，主要存在于N.S內(nèi),分布于心臟N節(jié)內(nèi)及心和血管N纖維末梢內(nèi).收縮血管:強(qiáng)、快、時(shí)間長(zhǎng)。依賴細(xì)胞外Ca++存在：拮抗劑或降低細(xì)胞外Ca++濃度，顯著抑制NPY作用。心血管內(nèi)分泌第38頁(yè)速激肽Tachykinins，TKN

一類單鏈多肽，有20多個(gè)肽類。主要有P物質(zhì)（SP）、K物質(zhì)（SK）、神經(jīng)激肽B（NKB）和神經(jīng)肽K（NPK）等。P物質(zhì)和K物質(zhì)主要分布于C.N.S和消化系統(tǒng),現(xiàn)發(fā)覺(jué)也廣泛存在于心血管系統(tǒng).

主要作用是舒張血管，這種作用依賴內(nèi)皮細(xì)胞完整性。心血管內(nèi)分泌第