小兒白血病專題知識講座專家講座

小兒白血病小兒白血病專題知識講座第1頁一、前言

白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細胞在分化過程中于某一階段分化阻滯并惡性增殖疾病。小兒白血病專題知識講座第2頁1990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率類型比率（%）類型比率（%）白血病35.11骨瘤3.79中樞神經腫瘤23.49視網膜母細胞瘤1.52淋巴瘤11.12肝腫瘤2.28神經母細胞瘤3.79睪丸腫瘤（男）1.72軟組織肉瘤2.28卵巢腫瘤（女）3.66腎母細胞瘤5.55其它7.34小兒白血病專題知識講座第3頁1990~1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年紀分布總數(shù)·<1歲1歲～6歲～11～14歲例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%急性淋巴細胞白血病1992552.7687844.5359429.8245622.89急性非淋巴細胞白血病1024292.8330830.0835834.9632932.13淋巴瘤581111.8920334.9422538.7314224.44神經母細胞瘤1772111.8610157.064424.86116.22郎格罕細胞組織細胞增多癥1822614.2911563.193117.03105.49其它511418.0220940.9013726.8112424.27總計44671834.10181840.70139231.16107424.04小兒白血病專題知識講座第4頁

各年紀組兒童前五位死因疾病排位序位0～28天（n=144)29天～1歲～3歲(n=44)～7歲（n=46)～12歲（n=43)1新生兒硬腫癥（63）支氣管肺炎（82）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（10）白血病及惡性腫瘤（14）2新生兒肺炎（31）敗血癥（17）肺炎（9）再障（6）腎衰（7）3敗血癥（21）中樞神經系統(tǒng)感染（7）重癥感染（7）顱內出血（5）心肌?。?）4新生兒窒息（10）先天畸形（5）中樞神經系統(tǒng)感染（6）瑞氏綜合征（4）敗血癥（4）5早產兒、低體重兒（9）重癥腹瀉（4）顱內出血（3）先心?。?）再障小兒白血病專題知識講座第5頁白血病預后

我國上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL5年無病生存率已提升到80%～90%以上，國際上德國BFM協(xié)作組、美國STJude兒童醫(yī)院均在90%以上。許多資料表明，第1年內復發(fā)為20%，第2～4年復發(fā)每年2～3%，自診療起存活6年無復發(fā)，獲長久存活和治愈是可能。小兒白血病專題知識講座第6頁

兒童癌癥治愈率為何比成人高？第一，兒童組織再生能力強。第二，兒童對化療反應小且耐受性大，按每千克體重計算，兒童對化療藥品耐受量比成人高。第三，兒童癌癥患者大多對自己病情不太了解，沒有思想壓力。小兒白血病專題知識講座第7頁兒童腫瘤早期七大癥狀不明原因發(fā)燒。面色蒼白、貧血及有易出血傾向者，如牙齦、鼻腔出血，或皮膚有出血點。不思飲食，身體日漸消瘦。局部有包塊，或頜下、頸下、腋下、腹股溝有淋巴結腫大。肝脾腫大或上腹部有腫塊。視力有障礙、斜視或眼球向外突出等。血液檢驗發(fā)覺白細胞過高或過低，或伴有紅細胞、血紅蛋白及血小板降低等情況。小兒白血病專題知識講座第8頁急性淋巴細胞白血?。ˋLL）分型

在小兒白血病中急性白血病占絕大多數(shù)，即97%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細胞白血病（ALL）占70～85%，急性非淋巴細胞白血病（ANLL）占15～30%。其死亡率在國際上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結果見表。小兒白血病專題知識講座第9頁

急性淋巴細胞白血?。ˋLL）分型MIC分類（1986年）：形態(tài)學（morpholgoy)免疫學（immuology)細胞遺傳學（cytogenetics)小兒白血病專題知識講座第10頁FAB分型（形態(tài)學分型）1976年FAB協(xié)作組依據白血病細胞形態(tài)將ALL分為L1、L2、L3三個亞型。其中L1最常見，約占70%，L225%，L350%，采取形態(tài)學分型70%以上能夠確診。小兒白血病專題知識講座第11頁免疫學分型

免疫學分型主要是依據T、B細胞膜表面分化程度（CD）和免疫球蛋白（SmIg）表示不一樣，將ALL分為T-ALLB-ALL非T-ALL非B-ALL應用流式細胞儀及單克隆抗體技術后，近年來將ALL為分T細胞系，B細胞系二大系列。小兒白血病專題知識講座第12頁

細胞遺傳學分型

細胞遺傳學分型不但對白血病發(fā)病機制研究含有主要意義，對于兒童，它又是一項獨立于其它臨床和生物學指標預后原因，ALL染色體核型異?？杀憩F(xiàn)為數(shù)量異常、結構異常。數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條）超二倍體（染色體數(shù)大于46條)假二倍體（46條，但有易位、倒置、重排等）小兒白血病專題知識講座第13頁

結構異常：異位t（8；14）t（8；22）t（9；22）t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達5%，成人高達20～30%，是預后不良一個主要指標。小兒白血病專題知識講座第14頁臨床分型分為高危急淋和標危急淋

項目評分項目評分外周血白細胞總數(shù)>25×109/L3胸部X線片示縱隔腫物1免疫分型為B細胞型3形態(tài)分型為L3或糖原染色陰性1免疫分型為T細胞型2發(fā)病年紀<2歲或>10歲1合并中樞神經系統(tǒng)浸潤2發(fā)病年紀<12月3肝和（或）脾腫大>5cm1染色體t（9，22）改變3淋巴結腫大直徑>2.5cm1小兒白血病專題知識講座第15頁

伴隨化療改進，許多高危患兒得到了很好生存，但也有少數(shù)標危急淋療效欠佳，提醒對化療敏感性可能是影響預后關鍵原因，甚至是相對獨立原因，說明不結合化療效果監(jiān)測，僅靠臨床分型來判斷預后尚不夠完善，有必要在化療早期對化療效果進行監(jiān)測，以調整化療前對預后評定。當前將其分為高危、中危、低危三種。小兒白血病專題知識講座第16頁急性淋巴細胞白血病分型中危：（具備其中之一為中危）外周血WBC>5萬，10萬T細胞白血病起病誘導期已發(fā)生CNSL染色體為低二倍體（<46條），有核型異常（不包含4:11，9:22)年紀>12歲小兒白血病專題知識講座第17頁急性淋巴細胞白血病分型高危（具備其中之一為高危）年紀≤1歲WBC≥10萬早期治療反應不佳（3個時間點中第1、3點）染色體核型異常，呈9:22，4:11有MDS轉來或繼發(fā)性白血病小兒白血病專題知識講座第18頁

三、治療白血病可治愈性白血病是可治愈，這個信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈惡性腫瘤中一個，當前認為可治愈惡性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病特點除小細胞肺癌外，都發(fā)生在生命早期。小兒白血病專題知識講座第19頁白血病細胞動力學特點及意義細胞周期：從一次分裂結束到下次分裂結束G1期增殖細胞群S期M期G2期暫不增殖細胞群——G0期細胞小兒白血病專題知識講座第20頁

白血病細胞分裂周期比正常細胞長，許多研究資料匯報為5～8天，而正常骨髓細胞為2～4天。所以當代化療制訂方案就是充分利用白血病細胞比正常細胞增殖遲緩這一特征，安排療程間歇，一旦正常造血恢復，即行再一次化療，殺滅白血病細胞，使其形成梯形下降趨勢，最終消亡，癌細胞理論增加和相關治療概念。小兒白血病專題知識講座第21頁白血病治療標準

早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預防、個體化治療在一定劑量范圍內，藥品劑量增加1倍，對白血病細胞殺傷力增加10倍，一個用藥充分、有效一個療程化療可殺傷2～5個對數(shù)級白血病細胞。初診時病人白血病細胞占絕大多數(shù)，此時大劑量化療受到打擊主要是白血病細胞。最理想藥品劑量是在患兒可耐受情況下，盡可能用至白血病細胞藥效曲線頂部。小兒白血病專題知識講座第22頁預防耐藥性產生。用至骨髓再生低下，嚴重骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀標準，也是有效誘導緩解所必要過程，實踐證實：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。強化療效方案盡可能在1年內（尤其是前六個月）集中使用。小兒白血病專題知識講座第23頁在每一療程中，細胞毒藥品使用最好不要超出10天，普通在5～7天，因為白血病細胞破壞大多發(fā)生在7天之內，延長細胞毒藥品使用只能阻止正常細胞恢復而加重骨髓衰竭期，強化療最大反應要在停頓治療后7～10天才出現(xiàn)。伴隨白血病生存期延長，CNSL發(fā)病率顯著上升，尤其ALL可高達40～50%。小兒白血病專題知識講座第24頁治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX+鞘注MTX個體化依據病人體質條件選擇治療方案，如初診時患兒出血或感染嚴重，或白細胞數(shù)>100×109/L時，可先選擇較溫和化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負荷下降，普通情況好轉后，再用強烈化療。小兒白血病專題知識講座第25頁依據病人經濟條件選取治療方案病人對治療反應，尤其是對強松試驗反應，比診療時分型對預后更主要，有研究匯報：原始+幼稚細胞在化療7天后骨髓中<25%其3年EFS為77%，>25%只有47%。依據藥敏試驗選擇治療方案研究仍在試驗中。小兒白血病專題知識講座第26頁詳細方案誘導緩解：VDLP↓鞏固治療：CAT↓早期強化：↓維持→加強↑↓強化←維持小兒白血病專題知識講座第27頁實踐證實，兒童白血病化學治療是一個系統(tǒng)工程，實施規(guī)范系統(tǒng)化化療方案是提升白血病化療效果關鍵。小兒白血病專題知識講座第28頁ALL化療方案高危（HR-ALL）誘導緩解VDS3mg/m2×4次1/周IVIDA10mg/m2×3次1/天VDL-ASP8000-1000C/m2×10次1/隔日IM或VDPred60mg/m2×28天PO鞏固治療CTX800mg/m2×1次VDAar-C2克/m2×4次2/日VD6-AP75mg/m2×7天1/日PO小兒白血病專題知識講座第29頁高危（HR-ALL）髓外防治MTX5克/m2×3次1/10天6MP50mg/m2×7天1/日PO鞘注3次1/10天早期強化VDS3mg/m2×2次1/周IVIDA10mg/>2次1/周VDL-ASP6000-10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO早期強化VM26200mg/m2×3次第1，4，7天VD或（VP16）（300mg/m2×3次同上）Ara-C300mg/m2×3次同上）小兒白血病專題知識講座第30頁維持強化治療方案HR-ALL維持治療年每年第3個月COAD：CTX600mg/m2VDdlVCR1.5mg/m2IVdlAra-C100mg/m2·dd1-5Dex6mg/m2·ddl-z第6個月VDLD：VDS3mg/m2×2次1/周IV第1、8天IDA10mg/m2×2次1/周VD第1、8天L-ASP6000～10000u/m2×8次2次/3天IM或VDDex6mg/m2×14天PO小兒白血病專題知識講座第31頁第9月COAD同上第12月VP16+Ara-CVM26200mg/m2×3次第1、4、7天或(VP16)30mg/m2×3次第1、4、7天VDHDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時進行小兒白血病專題知識講座第32頁HDMTX每12周一次三聯(lián)鞘注與HPMTX同時進行終止治療前VDLD一療程總療程男女4年3.5年小兒白血病專題知識講座第33頁四、急性白血病療效標準完全緩解（CompleteremissionCR):臨床無白血病細胞浸潤所致癥狀和體征，生活正?；蚩拷！Ｑ螅篐b≥100克/L（男），或≥90克/L（女及兒童），中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細胞分類中無白血病細胞。骨髓象：原始細胞加幼稚細胞≤5%，紅細胞系和巨核細胞系正常。小兒白血病專題知識講座第34頁部分緩解（PartialremissionPR)：骨髓中原始細胞加幼稚細胞>5%，但≤20%，或臨床、血象中有一項未達完成緩解標準者。未緩解（nonremissionNR):指骨髓象，血象及臨床3項均未到達上述標準者。連續(xù)完全緩解（Continuouscompleteremission,CCR):指從治療后完全緩解之日起計算，其間無白血病復發(fā)達3～5年以上者。小兒白血病專題知識講座第35頁長久存活自急性白血病確診之日起，存活時間（包含無病或帶病生存）達5年或5年以上者。臨床治愈指停頓化學治療5年或無病生存達10年者。白血病復發(fā)治療到達CR后，又發(fā)生以下三項之一者稱為復發(fā)

小兒白血病專題知識講座第36頁

骨髓原始細胞加幼稚細胞>5%但≤20%，經過有效抗白血病治療一個療程仍未能到達骨髓完全緩解標準者；骨髓原始細胞加幼稚細胞>20%者骨髓外白血病細胞浸潤者小兒白