2017年歐洲肝臟病研究學會乙型肝炎管理指南更新要點

2017年歐洲肝臟病研究學會

乙型肝炎管理指南更新要點山東省千佛山醫(yī)院肝病科THEINTERNATIONALLIVERCONGRESSHBV（乙肝病毒）感染仍然是全球一個發(fā)病率和病死率均較高的重要公共衛(wèi)生問題。歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）新近發(fā)布了《2017EASL臨床實踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》，參考“推薦意見分級的評估、制定和評價（GRADE）”系統(tǒng)對證據(jù)的質量和推薦意見的強度進行評估，更新了關于HBV感染優(yōu)化管理的推薦意見，共78條（下文前邊有箭頭標識的藍色條目部分）。指南中循證醫(yī)學證據(jù)和推薦等級證據(jù)等級含義I級自至少一個設計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據(jù)；II-1級自設計良好的非隨機對照試驗中獲得的證據(jù)II-2級來自設計良好的隊列研究或病例對照研究(最好是多中心研究)的證據(jù)；II-3級自多個帶有或不帶有干預的時間序列研究得出的證據(jù)。非對照試驗中得出的差異極為明顯的結果有時也可作為這一等級的證據(jù)；III級來自臨床經驗、描述性研究或專家委員會報告的權威意見推薦等級含義1充分考慮到了證據(jù)的質量、患者可能的預后情況及及治療成本而最終得出的推薦意見2證據(jù)價值存在差異性，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本等，從而更傾向于較低等級的推薦治療目標肝移植后再感染的預防特殊人群的治療聯(lián)合治療應用NA初治CHB病人治療終點肝硬化失代償治療PegIFNα單藥治療治療適應癥治療策略一治療目標慢性HBV感染的主要治療目標是：通過預防疾病進展及后續(xù)HCC的發(fā)生（預防病情進展至肝硬化、失代償性肝硬化、ESLD、HCC和死亡），提高生存率及生活質量?？共《局委煹钠渌繕耸牵侯A防母嬰垂直傳播，乙肝再激活，預防及治療HBV相關肝外表現(xiàn)。對于HBV相關的HCC患者，核苷（酸）類似物治療的目標：首先是抑制HBV復制，使HBV相關肝病穩(wěn)定，防止肝病進展；其次是對具有潛在治愈可能的HCC治療后，盡可能減少HCC復發(fā)。二治療終點

誘導HBVDNA水平的長期抑制，是目前所有治療策略的主要治療終點（1/Ⅰ）。

對于HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）病人，誘導HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清學轉換，是有價值的治療終點，因為這通常表示獲得了對慢性HBV感染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）。

生化學應答（定義為血清ALT水平恢復正常）應考慮為附加的治療終點，大多數(shù)HBV復制被長期抑制的病人均可達到該終點（1/Ⅱ-1）。HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學轉換，是最理想的治療終點，因為這表示對HBV復制和病毒蛋白表達的深度抑制（1/Ⅱ-1）。

三治療適應癥

HBeAg陽性或陰性CHB患者，HBVDNA＞2000IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化，應接受治療（1/Ⅰ）。代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測出任何水平的HBVDNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。HBVDNA＞20000IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應開始治療（1/Ⅱ-2）。三治療適應癥HBeAg陽性慢性HBV感染，ALT水平持續(xù)正常，HBVDNA高水平。這類病人如果年齡超過30歲，則不論肝組織學損害嚴重度如何，建議給予治療（2/Ⅲ）。HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有肝細胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應證，建議積極治療（2/Ⅲ）。vs

2015中國指南：ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡大于40歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次，持續(xù)12個月），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）三治療適應癥慢性HBV感染處置流程可疑HBV感染者HBsAg（+）慢性HBV感染（無慢性炎癥證據(jù)）慢性乙型肝炎±肝硬化監(jiān)測包括HBsAgHBeAgHBV-DNAALT纖維化評估開始抗病毒治療評估發(fā)生HCC風險HBV再激活風險

肝外表現(xiàn)HBV傳播風險HBsAg（-）抗HBc（+）無特定隨訪計劃但應告知患者和全科醫(yī)師HBV再激活的風險如進行免疫抑制，應提前口服抗病毒藥預防，或監(jiān)測（-）no（+）yes四治療策略對CHB病人抗病毒治療有兩種手段，第一種是NAs。歐洲批準的NAs包括LAM、ADV、ETV、LdT、TDF和TAF，這些藥物又可分為低耐藥屏障（LAM、ADV、LdT）和高耐藥屏障（ETV、TDF、TAF）兩類。ETV、TDF和TAF的主要優(yōu)勢是具有可預測的高效長期抗病毒效果，在絕大多數(shù)依從性良好的病人HBVDNA可降至檢測不出。NAs也是預防免疫抑制病人HBV再激活的唯一選擇。對于達不到典型治療標準的高病毒血癥但需要預防HBV傳播時，NAs也是唯一可被選用的手段。四治療策略第二種是IFNα（當前主要是PegIFNα）。PegIFNα有可能在有限療程內誘導對HBV的長期免疫控制。主要缺點是個體應答差異較大，安全性堪憂。聯(lián)用NA和PegIFNα的理論優(yōu)勢在于兼得NA的強效抗病毒作用和IFNα的免疫調節(jié)作用，但在臨床實踐中這種優(yōu)勢尚缺乏證據(jù)，并且也存在如何選擇病例、把握治療時機和確定療程等問題。四治療策略特征PegIFNaETV,TDF,TAF給藥途徑皮下注射口服治療時程48周長期治療，直至HBsAg消失(對于特定的患者，可以考慮治療一些年后停藥)耐受性低高長期治療的安全性治療期間極為罕見的不良反應事件（精神，神經，內分泌）很安全（對于一些核苷類似物不確定性：腎功能，骨病）禁忌癥眾多(如：失代償期肝硬化，合并基礎疾病等)無（根據(jù)eGFR進行劑量調整）策略固定療程，誘導長期免疫控制通過病毒抑制，終止肝炎及疾病進展抑制病毒水平中等(不同的應答模式)通常較高HBeAg消失的作用中等，依賴于基線特征第一年較低，長期治療期間會增加至中等HBsAg水平的作用變異性較大，依賴于基線特征（與核苷類似物相比，總體較高）低：HBeAg陽性患者，隨著治療時間延長，會逐漸增加；HBeAg陰性患者，通常極低。終止治療后復發(fā)的風險停止治療后6~12個月持續(xù)應答者復發(fā)低中等:HBeAg血清學轉換后，鞏固治療；HBeAg陰性患者，則較高早期停藥規(guī)則存在無病毒耐藥風險無較小~無五應用NA初治CHB病人1.NAs的療效不論肝病嚴重程度如何，均可將長期應用一種高耐藥屏障的強效NA作為治療選擇（1/Ⅰ）。首選方案為恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）單藥治療（1/Ⅰ）。不推薦拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）和替比夫定（LdT）用于治療CHB（1/Ⅰ）。鑒于NA的療效和長期安全性特點，其應用于非肝硬化病人和代償期肝硬化病人的治療策略是一致的。2.應用ETV、TDF或TAF治療者的監(jiān)測所有應用NA治療的病人，均應定期隨訪評估血清ALT和HBVDNA水平（1/Ⅰ）。有腎病風險的病人應用任何一種NA治療時，以及不論有無腎病風險但應用TDF治療的所有病人，應定期監(jiān)測腎功，至少監(jiān)測腎小球濾過率（eGFR）和血磷水平（1/Ⅱ-2）。應用TDF治療的病人，若有發(fā)生腎臟或骨疾病的風險，和/或有潛在的腎臟或骨疾病，應該根據(jù)以往LAM暴露史，考慮轉換為ETV或TAF治療（1/Ⅱ-2或Ⅰ）。五應用NA初治CHB病人核苷類似物治療的累積耐藥率五應用NA初治CHB病人3.NA治療期間的遠期結果

接受長期NA有效治療的病人，仍應監(jiān)測HCC的發(fā)生（1/Ⅱ-2）。

所有肝硬化病人，以及在開始應用NA治療時存在HCC中或高風險評分的病人，必須強制接受HCC監(jiān)測（1/Ⅱ-2）。肝硬化患者中，伴隨明顯門脈高壓者和開始抗病毒治療時間晚者，與HCC發(fā)生高風險相關。ScandJGastroenterol.2017;52(9):1029-1036.長期跟蹤研究表明，乙肝病毒得到有效抑制后，肝纖維化甚至肝硬化可以得到一定程度的逆轉。Lancet.2013;381:468–75

//ClinLiverDis.2016;20(4):667-679.抗病毒治療可以降低門脈壓力，顯著改善已經存在的食管胃底靜脈曲張，促進門脈高壓癥患者術后肝功能恢復,改善預后。

Hepatogastroenterology.2009;56(89):231-5.//JHepatol.2015;63(5):1118-25.//ClinMolHepatol.2016;22(1):183-7.//實用肝臟病雜志,2015,18(05):472-475.治療前治療前治療前抗病毒2年抗病毒4年抗病毒4年五應用NA初治CHB病人4.NA的停藥

在確認HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學轉換后，可停用NAs（1/Ⅱ-2）。

無肝硬化的HBsAg陽性CHB病人，若獲得穩(wěn)定的HBeAg血清學轉換，HBVDNA檢測不出，且完成至少12個月的鞏固治療后，可停用NAs。停用NAs后應保證密切監(jiān)測（2/Ⅱ-2）。

對部分無肝硬化HBeAg陰性CHB病人，若應用NAs持續(xù)治療已獲得長期（≥3年）病毒學抑制，則如能保證停藥后密切監(jiān)測，或可考慮停用NAs（2/Ⅱ-2）。vs

2015中國指南：HBeAg陽性CHB，建議總療程至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3年仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)（B1）vs

2015中國指南：HBeAg陰性CHB，建議治療達到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）五應用NA初治CHB病人5.NA治療失敗的管理預防耐藥應當依賴于應用具有高耐藥屏障的NAs進行一線治療（1/Ⅰ）。對于所有治療失敗的病人，均應檢查其對NA治療的依從性（1/Ⅱ1）。對于治療失敗者，應當基于NAs交叉耐藥數(shù)據(jù)進行管理（1/Ⅱ-2）。應用NA治療，一旦證實發(fā)生病毒學突破，應及時進行治療調整（1/Ⅱ-1）六PegIFNα單藥治療CHB病人1.PegIFNα的療效和療程PegIFNα可考慮作為輕至中度HBeAg陽性或陰性CHB病人的初始治療選擇（2/Ⅰ）。PegIFNα的標準療程為48周（1/Ⅰ）。對特定的HBeAg陰性CHB，PegIFNα療程延至48周以上可能有益（2/Ⅱ-1）。2.PegIFNα治療病人的監(jiān)測所有應用PegIFNα治療的CHB病人，均應接受定期隨訪評估，至少包括全血細胞計數(shù)、促甲狀腺激素（TSH）、血清ALT、血清HBVDNA和HBsAg水平（1/Ⅰ或Ⅱ-2）。HBeAg陽性CHB病人應用PegIFNα治療，還應定期隨訪評估HBeAg和抗-HBe（1/Ⅰ）。應用PegIFNα治療后獲得病毒學應答的CHB病人，仍應堅持長期隨訪，因為存在復發(fā)風險（推薦級別1/Ⅱ-2）。六PegIFNα單藥治療CHB病人3.PegIFNα的安全性PegIFNα治療時常見的副反應有類流感綜合征、肌痛、頭痛、體重減輕、情緒低落、脫發(fā)、注射部位局部反應等，還可引起輕度骨髓抑制，通過減少劑量?？珊芎玫毓芾碇行粤＜毎麥p少癥和血小板減少癥?？赡艹霈F(xiàn)肝炎發(fā)作甚至失代償性肝病，禁用于失代償期肝硬化病人。禁止聯(lián)用PegIFNα和LdT，因其有引起神經病變的高風險。4.PegIFNα治療后的遠期結果PegIFNα治療后獲得持久應答的病人，若基線HCC高風險，則即使獲得HBsAg清除，也應繼續(xù)監(jiān)測HCC（1/Ⅲ）。七聯(lián)合治療1.NA和NA的聯(lián)合不推薦初始聯(lián)合應用兩種高耐藥屏障NAs（ETV、TDF、TAF）進行治療（1/Ⅰ）。治療依從性良好但HBV復制抑制不完全的病人，在長期應用ETV或TDF/TAF治療期間HBVDNA水平不再下降，可考慮轉換為另一種藥物或聯(lián)合兩種藥物治療（2/Ⅲ）。2.NA和PegIFNα的聯(lián)合不推薦初始聯(lián)合應用NA和PegIFNα進行治療（1/Ⅰ）。對于初治的HBeAg陽性病人，不推薦在應用PegIFNα之前先短期應用NA（1/Ⅱ）。對于長期應用NA抑制了HBV復制的CHB病人，不推薦加用PegIFNα或轉換為PegIFNα治療（1/Ⅱ）。八失代償期肝硬化病人的治療

對失代償期肝硬化病人，不論HBV復制水平如何，均應立即使用一種高耐藥屏障的NA進行治療，并應進行肝移植評估（1/Ⅱ-1）。

對失代償期肝硬化病人禁用PegIFNα治療（1/Ⅱ-1）。

對失代償期肝硬化病人，應密切監(jiān)測其對藥物的耐受性，以及乳酸性酸中毒或腎功能異常等少見不良反應（1/Ⅱ-1）。首選強效的ETV或TDF，不推薦使用抗病毒能力較弱的NAs禁用PegIFNα推薦ETV劑量為1mg/d關注乳酸性酸中毒的問題TAF可能也是一個很好的選擇，尤其是對伴有腎功能異常的病人抗病毒治療可顯著校正失代償期肝硬化的自然史，改善肝功能，提高生存率病毒得到有效抑制后，發(fā)生HCC的風險下降推薦NA終生治療發(fā)生HCC的風險仍較高，需強制性長期監(jiān)測HCC的發(fā)生九肝移植后HBV再感染的預防所有因HBV相關肝病而等待肝移植的病人，均應接受NA治療（1/Ⅱ）。推薦聯(lián)合應用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和一種強效NA，預防肝移植后HBV再感染（1/Ⅱ-1）。HBV再感染風險較低的病人可以停用HBIG，但需要繼續(xù)單用一種強效NA進行預防（2/Ⅱ-1）。HBsAg陰性的病人接受有既往HBV感染證據(jù)（抗-HBc陽性）的供者的肝臟時，存在HBV感染的風險，應當接受NA預防性抗病毒治療（1/Ⅱ-2）。NA聯(lián)合HBIG，可使肝移植后HBV再感染的風險降至＜5%。對于肝移植時HBVDNA陰性的病人，可以考慮短程或不含HBIG的方案。對于有HBV再感染高風險的病人（亦即肝移植時HBVDNA陽性、HBeAg陽性、HCC、有HDV或HIV共感染者），應當終生聯(lián)用NA和HBIG。HBsAg陰性的病人如果接受了有證據(jù)表明原先感染過HBV的供肝（抗-HBc陽性），則存在HBV再激活的風險，可接受終生LAM預防。十特殊人群的治療1.HIV共感染的病人

所有HBV共感染的HIV陽性病人，不論CD4細胞計數(shù)如何，均應開始抗逆轉錄病毒治療（ART）（1/Ⅱ-2）。HIV-HBV共感染的病人應接受基于TDF或TAF的治療方案（TDF：1/Ⅰ；TAF：1/Ⅱ-1）。2.HCV共感染的病人

應用直接作用的抗病毒藥物（DAAs）治療HCV感染可能會導致HBV再激活，滿足HBV治療標準的病人應接受NA治療（1/Ⅱ）。HBsAg陽性的病人接受DAAs治療時，應考慮同時預防性應用NA直至DAAs停藥后12周，且需密切監(jiān)測（2/Ⅱ-2）。HBsAg陰性、抗-HBc陽性的病人接受DAAs治療時應注意監(jiān)測，一旦發(fā)生ALT升高應進行HBV再激活的檢測（1/Ⅱ）。十特殊人群的治療3.急性乙型肝炎病人95%以上的成人急性乙型肝炎病人并不需要特殊治療，因其可自發(fā)性完全恢復（1/Ⅱ-2）。

只有出現(xiàn)凝血障礙或病程遷延的重癥急性乙型肝炎病人，應當接受NA治療并考慮肝移植（1/Ⅱ-2）。4.醫(yī)療保健工作者單獨HBV感染不應當使感染者失去從事外科、牙科、內科或相關健康領域實踐或研究的資格（1/Ⅲ）。血清HBVDNA＞200IU/ml的醫(yī)療保健工作者從事易于發(fā)生暴露的操作時，可以應用NA治療以