噬 血 細(xì) 胞 綜 合 征

關(guān)于噬血細(xì)胞綜合征

定義

T細(xì)胞介導(dǎo)的組織細(xì)胞異常增生，是指在組織病理

學(xué)上具有組織細(xì)胞異常增生和吞噬血細(xì)胞特點(diǎn)，臨

床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，肝脾顯著腫大，血細(xì)胞減少，肝功能異常，凝血障礙，脂類(lèi)代謝異常的一類(lèi)綜合征。

第2頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天組織細(xì)胞增生癥Ⅰ類(lèi)LCHⅡ類(lèi)HPSⅢ類(lèi)MH,ANLL(M5)第3頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)噬血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增生癥噬紅細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥第4頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)原發(fā)：又稱家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，部分患者與凋亡觸發(fā)減低有關(guān)，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變。占所有FHL患者20~40%，從而導(dǎo)致NK細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞毒作用異常。Hmunc基因（細(xì)胞溶解顆粒融合所必需）突變，也可引起FHL。第5頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)繼發(fā)：嚴(yán)重感染、結(jié)締組織系統(tǒng)疾病等引起的單核巨噬系統(tǒng)免役活化可導(dǎo)致伴有吞噬紅細(xì)胞的巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）；病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、類(lèi)風(fēng)濕、與代謝有關(guān)的腫瘤及隨后較長(zhǎng)時(shí)間的靜脈營(yíng)養(yǎng)（脂肪負(fù)荷過(guò)多綜合征）。第6頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)病率和流行病學(xué)兒童FHL的發(fā)病率約為0.12/10萬(wàn)，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，不予治療中位生存時(shí)間2個(gè)月。繼發(fā)性HPS的確切發(fā)病率尚不得而知。亞洲發(fā)病率較高。第7頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

發(fā)熱

間斷或持續(xù)發(fā)熱

熱型呈波動(dòng)性和遷延性，也可自行消

退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期

第8頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

肝脾腫大肝脾腫大往往顯著并呈進(jìn)行性發(fā)展，脾腫大在起病初常不顯著，脾腫大更有

臨床意義第9頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

CNS受累常出現(xiàn)在病程的晚期，在家族性

噬血細(xì)胞綜合征中更常見(jiàn)，有報(bào)道73%FHL

在確診時(shí)有CNS受累第10頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)

骨髓

早期噬血細(xì)胞并不常見(jiàn)，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度不相平行，僅表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞侵潤(rùn)，晚期出現(xiàn)陽(yáng)性率高。故需多次，多部位骨穿。75%患者確診時(shí)噬血細(xì)胞陽(yáng)性，主吞噬RBC,偶見(jiàn)PLT和WBC。BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞應(yīng)不排除HPS，因?yàn)?5%的病例BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，故診斷應(yīng)結(jié)合臨床。第11頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見(jiàn)，白細(xì)胞減少較輕微。肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度增高或膽紅素增高，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥。脂類(lèi)代謝：高三酸甘油脂血癥，常見(jiàn)于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白減低。實(shí)驗(yàn)室檢查第12頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

凝血象：在疾病活動(dòng)期，常有凝血異常，低纖維蛋血癥，部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng),凝血酶原時(shí)間(PT)可延長(zhǎng)免疫：Nk細(xì)胞和T細(xì)胞活性降低其它：LDH明顯增高實(shí)驗(yàn)室檢查第13頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)熱脾腫大血細(xì)胞減少（外周血2系或3系減少）

Hb<90g/L(新生兒<100g/L)PLT<100x109/LANC<1.0x109/L高三酸甘油血癥(>2.0mmol/L)或/和低纖維蛋白血癥（<=1.5g/L）

第14頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷標(biāo)準(zhǔn)

BM、脾臟或淋巴結(jié)中可見(jiàn)噬血細(xì)胞但無(wú)惡性表現(xiàn)NK細(xì)胞活性減低或缺乏鐵蛋白>=500mg/L.可溶性白介2受體水平>=2400U/ml滿足以上中5條標(biāo)準(zhǔn)或

分子生物學(xué)診斷

第15頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)后不治療的FHL存活期2月，化療后有存活9年以上的。繼發(fā)性HLH相對(duì)預(yù)后好于FHL，主死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭、DIC。其中發(fā)病年齡大，預(yù)后相對(duì)好，由細(xì)菌感染引起的預(yù)后好。第16頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天04方案適應(yīng)對(duì)象FHL疾病嚴(yán)重并持續(xù)存在或反復(fù)，無(wú)論是否原發(fā)，建議化療8周。首要原因?yàn)槊庖奂せ畹睦^發(fā)HLH無(wú)法區(qū)分FHL和HLH時(shí)，通過(guò)全面檢查無(wú)基礎(chǔ)腫瘤、細(xì)菌寄生蟲(chóng)感染、無(wú)其它免役激活因素，無(wú)論是否有病毒感染都應(yīng)接受前期治療，如疾病完全緩解，8周后可停止治療。第18頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天機(jī)理FHL發(fā)病與編程性細(xì)胞死亡觸發(fā)缺陷有關(guān)足葉乙甙是較好的細(xì)胞凋亡始動(dòng)因子DEX具有抗炎、促凋亡作用及很強(qiáng)的腦膜穿透作用CSA可降低HLH中增加的T細(xì)胞活性第19頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天

HLH-94方案誘導(dǎo)治療(1-8w)

DEX（mg/m2）10mg/m22w5mg/m22w2.5mg/m22w1.25mg/m21w，1w內(nèi)減停VP16（mg/m2）150mg/m22次/w(d1,4)1-2w1次/w(d1)3-8wIT（MTX）如果有CNS癥狀或有CSF改變的需鞘注第20頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天HLH-94方案維持治療（9-52w）VP16150mg/m21次/2w9-51wDEX10mg/m2x3d

1次/2w10-52wCSA6mg/kg/dQ12hQd9-52w根據(jù)

血藥濃度調(diào)整劑量

第21頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天HLH-94方案總結(jié)94/7/~98/7FHL3年存活率為51%，（n=113），預(yù)計(jì)存活率55%。20名未予SCT患者停藥〉12月后仍存活。65位準(zhǔn)備SCT患者25人在移植前死亡或仍在治療（3），3年存活率45%，移植后預(yù)計(jì)存活率62%總之，25個(gè)死于移植前的患者（22%），25個(gè)死于移植后，6名死于第一個(gè)月，另6名死于第二個(gè)月，因此建議采用不增加骨髓毒性的藥物增強(qiáng)前兩個(gè)月的治療強(qiáng)度，第22頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天HLH-04方案過(guò)去于8周后加用CSA，提至開(kāi)始即用。治療初即有中性粒細(xì)胞減低，若〈500和骨髓細(xì)胞過(guò)少，考慮省略前兩次VP-16在早期治療中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減低，（2~8周）如疾病開(kāi)始好轉(zhuǎn)（熱退、血小板計(jì)數(shù)升高）如髓細(xì)胞過(guò)少，考慮省略兩次VP-16。第23頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天HLH-04方案誘導(dǎo)治療后病情穩(wěn)定盡早SCT繼續(xù)治療：9~24周有6人死亡，所有都死于原發(fā)病，至少三人死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。建議方案：由于繼續(xù)治療中可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，如有全身復(fù)發(fā)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，建議檢測(cè)腦脊液，以早期發(fā)現(xiàn)。建議行MRI檢測(cè)。第24頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天HLH-04方案鞘內(nèi)注射的意義尚不明確，建議繼續(xù)應(yīng)用。兩周誘導(dǎo)治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重，或腦脊液異常無(wú)改善，于第3~6周每周鞘內(nèi)注射一次。鞘注藥物：強(qiáng)的松龍和MTX<1yr1-2yrs2-3yrs>3yrsMethotrexate:6mg8mg10mg12mgPrednisolone:4mg6mg8mg10mg第25頁(yè),共32頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共32頁(yè)，202